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辛可芬药物Schiff碱衍生物及其金属配合物与DNA作用机理的研究

2020-11-29阅读(290)

辛可芬药物Schiff碱衍生物及其金属配合物与DNA作用机理的研究

论文摘要

引进新的化学基团,对药物进行结构改造、修饰,是当今药物化学领域倍受关注的重要研究方向。本文对抗炎药物辛可芬分子进行改造、修饰,引进酰腙等配位基团,合成它们的金属配合物,研究它们与DNA的作用机制。不仅为探讨药物化学基团与药理活性的关系（构.效关系）、金属与靶向分子作用机理等提供重要信息,而且为发现新的药理学性质、提高药物效价等研究提供重要借鉴和理论指导。DNA是抗肿瘤药物的作用靶点,小分子化合物与DNA相互作用的研究是化学、生物学重要的研究课题。本文综述了DNA与小分子作用的研究进展,总结了小分子与DNA相互作用的研究方法、研究手段、作用方式及影响因素,阐述了小分子与DNA相互作用的研究在药物筛选和生物化学中的重要理论和实际意义。Schiff碱由于其突出的生物活性得到了极大的关注,其酰肼（R-CO-NH-NH2）和酰腙（R-CO-NH-N=CH-R’）能与金属离子形成稳定的配合物。酰腙作为酶抑制剂在药物应用方面取得了突出进展,具有很好的应用前景。本文合成、表征辛可芬的衍生物2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩水杨醛类、杂环醛及β-二酮的六个酰腙配体,合成了它们的过渡及稀土金属配合物33个;通过元素分析、电导、红外及单晶衍射等手段确定了它们的化学组成及结构。所合成的配合物与配体相比,溶解性有了很大程度地提高,说明在配体中引进金属离子对药物的药剂相性质有较明显的影响。本文通过UV、CD、荧光光谱等谱学研究及循环伏安、粘度等方法,探讨了它们与DNA相互作用的机理,结果表明:1.药物分子的R’基团不同,对DNA的作用有明显的变化。研究发现,H2L1及其配合物以插入模式与DNA结合的亲合力大,而H3L2及其配合物以沟面结合的能力较强。这是由于配体H3L2的R’基团比H2L1多一个酚羟基,H3L2及其配合物插入DNA双螺旋碱基对的位阻作用较大,而且酚羟基能与DNA双螺旋中碱基对形成氢键,使沟面结合作用增强。进一步的实验证明,当将R’基团改变为五元杂环时（HL3、HL4）,由于R’上没有取代基,HL3、HL4及其配合物均能较好地插入到DNA双螺旋碱基对中,与DNA结合的亲合力较H2L1和H3L2及其配合物均有较大程度提高。这一结果充分说明,药物分子上取代基的改变,将会对其生物学性质带来很大的影响。这一结果,为新药分子设计和探索药物分子的构-效关系,提供了很有意义的实验数据和设计信息。2.同样的作用模式下,所合成的配合物与DNA的亲合力比相应配体更强,推测其可能具有更好的药理及生物活性。这表明在药物分子中引进配位基团及金属离子,有可能使药物的药效相或药理活性有所改善或提高。3.两种缩β-二酮配体（H2L5、H2L6）及其配合物与DNA作用的研究表明,因H2L5的配合物中有氢氧根配位,容易与DNA沟面碱基形成氢键,使得它们以沟面结合作用为主导。而H2L6的配合物不具有容易形成氢键的基团,所以与DNA作用以插入作用为主。它们的配合物与DNA结合的能力均比相应配体有不同程度地提高。4.配体及配合物与DNA以插入作用结合时,它们的荧光能明显地被DNA增强,尤其是配体HL3,DNA分子对其荧光有很好的敏化作用,有望在“分子光开关”方面取得很好应用。

论文目录

  • 中文摘要
  • Abstract
  • 第一章 小分子与DNA相互作用研究进展
  • 1.1 引言
  • 1.2 分子生物学基础
  • 1.2.1 核酸的初级结构和基本功能
  • 1.2.2 DNA的高级结构和功能
  • 1.3 小分子与DNA作用方式及影响因素
  • 1.3.1 外部静电作用（electrostratic binding）
  • 1.3.2 沟区结合（groove binding）
  • 1.3.3 插入结合（intercalative binding）
  • 1.3.4 DNA切割作用
  • 1.3.5 DNA结合的影响因素
  • 1.4 研究技术与方法
  • 1.4.1 紫外—可见吸收光谱
  • 1.4.2 荧光光谱
  • 1.4.3 圆二色谱（CD）
  • 1.4.4 线二色谱（LD）和电二色谱（ED）
  • 1.4.5 流体力学
  • 1.4.6 电化学
  • 1.4.7 X-射线衍射和NMR谱
  • 1.4.8 其它分析技术
  • 1.5 应用领域及前景
  • 1.5.1 药物设计和筛选
  • 1.5.2 人工核酸酶
  • 1.5.3 DNA分子导线
  • 1.5.4 DNA结构探针
  • 1.5.5 核酸分子"光开关"
  • 1.6 本论文的选题目的和意义
  • 参考文献
  • 第二章 2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩水杨醛Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及与DNA的作用
  • 2.1 引言
  • 2.2 实验部分
  • 2.2.1 试剂
  • 2.2.2 仪器
  • 2.2.3 与DNA结合的研究方法
  • 2L1）的合成及表征'>2.2.4 配体2-羟基苯甲醛-2-苯基喹啉-4-甲酰腙（H2L1）的合成及表征
  • 1）2[CoL1（H2O）2]2·3H2O（a）和（NiL1）2[NiL1（H2O）2]2·4H2O（b）的合成及表征'>2.2.5 配合物（CoL1）2[CoL1（H2O）2]2·3H2O（a）和（NiL1）2[NiL1（H2O）2]2·4H2O（b）的合成及表征
  • 1）（H2O）3]·NO3（c）和[Ni（HL1）（H2O）3]·NO3（d）的合成及表征'>2.2.6 配合物[Co（HL1）（H2O）3]·NO3（c）和[Ni（HL1）（H2O）3]·NO3（d）的合成及表征
  • 1）（Cl）（H2O）2]·（H2O）n（M-Cu,n=2（e）,M=Co,n=0（f）,M=Ni,n=1.5（g））的合成及表征'>2.2.7 配合物[M（HL1）（Cl）（H2O）2]·（H2O）n（M-Cu,n=2（e）,M=Co,n=0（f）,M=Ni,n=1.5（g））的合成及表征
  • 2L1）（NO3）2]·NO3（Ln=La（h）,Pr（i）,Sm（j）Eu（k）Tb（l））的合成与表征'>2.2.8 配合物[Ln（H2L1）（NO3）2]·NO3（Ln=La（h）,Pr（i）,Sm（j）Eu（k）Tb（l））的合成与表征
  • 2.3 配合物与DNA作用的研究
  • 2.3.1 配合物a和b与DNA作用的研究
  • 2.3.2 配合物c和d与DNA作用的研究
  • 2.3.3 配合物e,f和g与DNA作用的研究
  • 2.3.4 配合物h,i,j,k和l与DNA作用的研究
  • 2.4 本章小结
  • 参考文献
  • 附图
  • 第三章 2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩2,4-二羟基苯甲醛Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及与DNA的作用
  • 3.1 引言
  • 3.2 实验部分
  • 3L2及其配合物的合成及表征'>3.3 配体H3L2及其配合物的合成及表征
  • 3L2）的合成及表征'>3.3.1 配体2,4-二羟基苯甲醛-2-苯基喹啉-4-甲酰腙（H3L2）的合成及表征
  • 2L2）（Cl）（H2O）n]（M=Cu,n=1（a）,M=Co（b）,Ni,n=2（c））的合成与表征'>3.3.2 配合物[M（H2L2）（Cl）（H2O）n]（M=Cu,n=1（a）,M=Co（b）,Ni,n=2（c））的合成与表征
  • 2L2）2（H2O）2]·NO3（Ln=La（d）,Pr（e）,Sm（f）,Eu（g）,Tb（h））的合成与表征'>3.3.3 配合物[Ln（H2L2）2（H2O）2]·NO3（Ln=La（d）,Pr（e）,Sm（f）,Eu（g）,Tb（h））的合成与表征
  • 3.4 配合物与DNA作用的研究
  • 3.4.1 配合物a,b和c与DNA作用的研究
  • 3.4.2 配合物d,e,f,g和h与DNA作用的研究
  • 3.5 本章小结
  • 参考文献
  • 附图
  • 第四章 2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩呋喃、噻吩甲醛Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及与DNA的作用
  • 4.1 引言
  • 4.2 实验部分
  • 4.3 配体及配合物的合成与表征
  • 3,HL4的合成及表征'>4.3.1 配体HL3,HL4的合成及表征
  • 3）2]（M=Cu（a）,Co（b）,Ni（c））的合成与表征'>4.3.2 配合物[M（L3）2]（M=Cu（a）,Co（b）,Ni（c））的合成与表征
  • 4）2]（M=Cu（d）,Co（e）,Ni（f））的合成与表征'>4.3.3 配合物[M（L4）2]（M=Cu（d）,Co（e）,Ni（f））的合成与表征
  • 4.4 配体及配合物与DNA作用的研究
  • 3及配合物a,b和c与DNA作用的研究'>4.4.1 配体HL3及配合物a,b和c与DNA作用的研究
  • 4及配合物d,e和f与DNA作用的研究'>4.4.2 配体HL4及配合物d,e和f与DNA作用的研究
  • 4.5 本章小结
  • 参考文献
  • 附图
  • 第五章 2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩β-二酮类Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及其与DNA的作用
  • 5.1 引言
  • 5.2 实验部分
  • 5.3 配体及配合物的合成与表征
  • 2L5,H2L6的合成及表征'>5.3.1 配体H2L5,H2L6的合成及表征
  • 5）（OH）2]2（Ln=La（a）,Pr（b）,Eu（c）,Er（d））的合成与表征'>5.3.2 配合物[Ln（HL5）（OH）2]2（Ln=La（a）,Pr（b）,Eu（c）,Er（d））的合成与表征
  • 2L6的配合物的合成与表征'>5.3.3 配体H2L6的配合物的合成与表征
  • 5.4 配体及配合物与DNA作用的研究
  • 2L5及配合物a,b,c和d与DNA作用的研究'>5.4.1 配体H2L5及配合物a,b,c和d与DNA作用的研究
  • 2L6和配合物e,f和g与DNA作用的研究'>5.4.2 配体H2L6和配合物e,f和g与DNA作用的研究
  • 5.5 本章小结
  • 参考文献
  • 附图
  • 第六章 结论与展望
  • 博士期间发表及接收文章情况
  • 己经整理工作及未整理工作
  • 致谢

    • 相关论文文献

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