杨志翔1孙曙光2
（1大理大学临床医学院；2大理大学第一附属医院内分泌科；云南大理671000）
【摘要】自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，包括Graves病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)，是由环境和遗传因素之间复杂的相互作用引起的。来自流行病学、家庭和双胞胎研究的可靠数据表明，基因对AITD的发展有很强的影响。多年来在AITD易感基因的研究上已经取得了很多进展，本文就与AITD相关的主要易感基因研究进展作一综述。
【关键词】自身免疫性甲状腺疾病、易感基因
【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-9753（2019）01-0103-02
引言：AITD是临床常见内分泌多基因遗传病，在遗传表现型上具有明显的异质性。传统研究认为体液和细胞机制单独参与AITD的发病机制，而新的研究表明两种免疫途径之间相互作用共同致病，一些B、T细胞激活途径通过抗原提呈细胞(APCs)和细胞因子，导致辅助T细胞和调节T细胞的定向分化［1］。GD和HT两种疾病均以甲状腺反应性淋巴细胞浸润甲状腺为表现，但最终的临床结果却是两种截然相反的综合征:HT表现为甲状腺功能减退,GD表现为甲状腺功能亢进。因此，HT和GD的遗传易感性不仅涉及到独特的基因，还涉及到共同的基因。现就目前研究较多的与AITD关联的基因进行综述。
1.HLA基因
人类白细胞抗原(HLA)基因又称主要组织相溶性复合体(MHC)基因，是第一个被发现与AITD发病相关的基因，位于6p21染色体上。HLA结构域是一个高度多态性的遗传区域，包含有多个免疫反应基因，编码人类HLA-I～III三类抗原，其中HLA-Ⅱ类抗原表达多见于抗原提呈细胞表面，如B淋巴细胞、巨噬细胞等，被认为在三类抗原中最有可能参与自身免疫过程，因此目前研究最多的是HLA-Ⅱ类抗原在AITD的表达。国外早期研究发现高加索人群中HLA-DR3在GD的频率是40%～55%,而在普通人群中仅15%～30%有DR3等位基因，携带HLA-DR3等位基因的人发生AITD的相对危险度增加3～4倍。国内研究显示GD病和HT患者中有较高水平的HLA-DR表达，尤其是在HT中表达水平更高，说明在GD和HT的发病机制中HLA-DR起着重要作用［2］。然而，国外最新研究显示，HLA-DR在GD中的表达水平高于HT，认为与APC功能缺陷致使HLA表达受损及协同刺激因子的缺乏有关［3］。
2.CTLA-4基因
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)基因是一种高度多态性基因，位于2q33染色体上，编码一种免疫调节分子,即CTLA-4分子,表达于激活的T淋巴细胞表面，通过与抗原提呈细胞(APC)的B7分子相互作用抑制T细胞活化及随后的免疫反应，以防止T细胞过度活跃，对抑制T细胞增殖及免疫功能有重要作用。CTLA-4活性降低或缺失，可使T细胞活性不受抑制，免疫应答延长、不受调控，故CTLA-4基因被认为是AITD的一个候选基因。CTLA-4对甲状腺抗体(TAb)的产生具有易感性，且在与其他位点相互作用时对高水平TAb和临床AITD的易感性中发挥作用。研究发现，在HT中CTLA-4CT60AA基因型的TPO-Ab的平均水平显著低于AG及GG基因型，AA基因型的TG-Ab水平也显著低于AG基因型，提示CTLA-4CT60SNPs与抗体的产生有相关性，进而引起AITD的发生［4］。
3.PTPN22基因
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22(PTPN22)基因位于染色体1p13上，编码淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP)。PTPN22是T细胞活化的负调控因子，与CTLA-4一样，也是一种强效的T细胞活化抑制剂，通过与信号转导分子(如C末端类固醇受体辅激活物激酶，Csk)结合以调节T细胞的活性。PTPN22C1858T单核苷酸多态性(SNPs)致使第60位点氨基酸精氨酸(R)突变为色氨酸(W)，色氨酸的变异使LYP成为更强的T细胞活化抑制剂，使LYP与Csk的结合效率降低，对抑制T细胞激活作用减弱，导致T细胞的过度表达，从而引起自身免疫紊乱。国外早期研究发现PTPN22基因的色氨酸/精氨酸变异体与AITD相关，包括GD和HT，也与其他自身免疫性疾病相关。国内研究分析显示，PTPN22C1858T基因多态性与AITD发生风险有显著相关性，种族分析显示高加索人群中C1858T的TT/TC基因型显著增加AITD的发生风险，在AITD人群中GD患者C1858T基因多态性发生率更加显著，然而其与HT的发病没有关联［5］。
4.CD40基因
CD40基因位于染色体20q11上，是一跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族的成员之一，是AITD的另一重要候选基因。CD40主要表达于B细胞和其他抗原提呈细胞(APCs)上，在B细胞活化诱导、结缔组织、B细胞增殖、免疫球蛋白类转换、抗体分泌和记忆细胞的产生等方面发挥着基础性作用。CD40被阻碍后可抑制实验性自身免疫性甲状腺炎的发生，进一步支持CD40是GD的主要易感基因。导致GD的致病变异是Kozak序列中的C/T多态性，对CD40分子的翻译启动至关重要，与T等位基因相比，多态性的C等位基因使CD40mRNA转录本的翻译量增加了20%-30%。Ban等[6]观察了CD40基因5’非编码区的C／T多态性(CD40-E1SNP)，发现GD组与对照组的基因型频率分布明显不同，CD40-E1SNP的CC+CT基因型是GD发病的高危因素。
5.TG基因
甲状腺球蛋白(TG)基因位于染色体8q24上，是甲状腺主要的蛋白质抗原，也是甲状腺激素的前体。近年来，TG基因被确立为AITD的主要易感基因。从机制上讲，TG变异可能通过改变核内体中TG降解从而导致致病。目前已经证明W1999R变异与HLA-DR的Arg-74多态性有统计学上的相互作用，导致GD的高优势比。还有报道指出TG基因与CTLA4基因在GD的发病中起协同作用。
6.TSHR基因
促甲状腺激素受体基因(TSHR)位于染色体14q31上,是甲状腺细胞(TFC)的一种特异的蛋白质,存在于甲状腺滤泡细胞上。TFC是AITD时的自身免疫反应的靶细胞,通过表达HLA分子和黏附分子参与了AITD时的甲状腺自身免疫反应。因此TSHR是AITD的一个有吸引力的候选基因。研究发现TSHR基因与GD有显著的联系,一些TSHRSNP已被检测与GD相关，包括细胞外TSH受体域和细胞内TSH受体域的非同义SNP。后来发现TSHR内含子1中的非编码SNP与GD有关,但尚不清楚TSHR的内含子1SNP是如何倾向于GD的。
7.MBL2基因
甘露糖结合凝集素2(MBL2)是凝集素家族成员之一，位于染色体10q11.2-q21上，MBL是MBL2基因编码的一种重要蛋白质，血清MBL浓度受MBL2基因型影响,在机体先天免疫防御和免疫监视过程中发挥重要作用。Filho等［7］通过分析MBL2基因的外显子1SNPs与AITD的相关性发现，携带MBL2的0等位基因的患者发生AITD的风险增加,故认为MBL2基因可能是AITD的易感基因。
8.STAT4基因
信号转导子及转录激活子4(STAT4)基因位于人类染色体2q32.3上，表达于淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞中，编码的转录因子存在于细胞质中。STAT4可促使APC和自然杀伤细胞产生炎症介质,进而促进免疫反应。Park等［8］发现在韩国人中STAT4SNPsrs11889341及rs7574865与AITD的发病有关。Yan等［9］通过对AITD中国患者和正常人STAT4SNPs比较发现，GD患者STAT4rs7574865基因型与对照组比较有统计学差异，其T等位基因型频率显著高于对照组；GD患者rs10181656基因型频率显著高于对照组，其G等位基因型频率显著高于对照组；GD和HT中GC单倍型基因型频率显著低于对照组，而TG单倍型基因型频率却显著高于对照组，这表明STAT4SNPrs7574865/rs10181656基因多态性增加了中国人AITD发生风险。
9.VDR基因维生素D(VD)是一重要的免疫系统调节因子，VD受体(VDR)基因属于核激素受体超家族,位于染色体12q上，调控1,25(OH)₂D₃反应性靶基因的转录。VD通过受体作用下调HLA-Ⅱ分子在甲状腺细胞的表达，抑制T淋巴细胞扩增和细胞因子产生而调节免疫反应。VD及受体(VDR)表达异常与包括GD在内的多种自身免疫性疾病相关［10］。近年来研究显示VDR基因多态性与GD发病相关,VD通过与靶细胞结合调控结构基因表达［11］。
结语：综上所述，除了复杂的环境因素对AITD的影响之外，多重基因易感性对AITD的发病也起着重要的作用，国内外尚有报道NLRP1基因、KIR基因、Foxp3基因及TGF-β1基因等也与AITD的发病有关，但结果尚存在争议，这需要更加深入的研究，为明确AITD的基因易感性提供科学依据。
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