磁性药物靶向递送的动力学研究

论文摘要

在传统的药物递送系统里,药物通过静脉注射后,从被注射的地方运动到心脏再到全身其它区域,对于药物要靶向的小区域来说,这个方法的效率非常低,想要在靶区域达到希望浓度就需要使用大剂量的药物,从而产生严重的毒副作用。为了克服这些问题,开发了很多药物靶向递送方法。磁性药物靶向治疗由于其非介入性和高靶向性而成为目前最具热点且大有前途的技术。磁性药物靶向递送是将药物装载到磁性纳米颗粒上,利用外部磁场使其移动并聚焦在靶部位的方法。它能提高靶部位药物的浓度,降低药物对正常组织的毒副作用。磁性药物靶向治疗可以用来治疗各种疾病,特别是癌症、心血管疾病以及其它血管内疾病,比如血管狭窄、栓塞、动脉瘤以及动脉硬化等,具有广泛的用途和潜在的巨大市场需求。尽管已经有不少磁性靶向药物递送的理论分析,但是很少有人研究磁流体在血管里的流体动力学模型。由于缺乏对磁性药物靶向递送的动力学及传输问题的理解,也因为这些相关技术问题而阻碍了其在临床上的广泛应用。因此,磁性药物靶向的设计开发还需要对铁磁流体在宿主体内的流动和传输现象进行系统描述。文章提出了一个数学模型来描述作为药物载体的铁磁流体在外磁场作用下在血管里的流体动力学特性。文章根据质量守恒、动量守恒以及在磁流体特性和流体运动所引起的应力之间的本构关系,用连续介质理论考虑铁磁流体的微尺度流体流动,重力项被忽略,增加了粘性力和磁力作为体积力;并在模型中增加了磁场力以及由此产生的不对称应力,增加了磁性纳米颗粒在磁场作用下的角动量方程;推导出磁流体的动力学模型。由于运动方程的数学复杂性,通过保留数学模型里物理特性最显著项来获得工程近似,从而使得角动量方程从线动量方程中解耦,得到磁流体在血管里流动的连续方程、动量方程和状态方程。本章给出了描述外磁场作用下磁流体在血管里流动的动力学模型,模型从理论上描述了血管里流动的磁性载体的压强、速度与外磁场强度的关系。用计算流体力学(CFD)方法,仿真了不同磁场强度下,栓塞血管的两维流动和动脉瘤血管里的三维流动情况。通过对外磁场作用下磁流体在不同病变血管里的流动状况进行数值仿真分析,来得出血管里磁流体载体的速度和压力分布与磁场强度的关系,以增加对数学模型的理解,并进一步理解磁性靶向药物递送的临床应用。文章在提出的血管里磁流体的动力学模型基础上,再进一步分析肿瘤血管里的磁流体流动。由于肿瘤血管不同于正常血管,高的血管渗透性导致跨壁流动不可忽视。本章建立了肿瘤血管里磁流体流动的动力学模型,并根据肿瘤血管的特异性,推导出数学模型的近似解,来进一步讨论肿瘤血管里磁流体的压力、速度和流量的分布与外磁场强度的关系,从而从理论上论证了肿瘤血管里磁性载体的流动和传输与外磁场的磁场强度的关系。最后,文章通过磁性靶向递送的动物实验及MRI成像检测,来进一步验证得到的数学模型。将SD大鼠的右肾作为靶部位,将注射了磁流体的大鼠靶部位置于磁场下一段时间后,再对靶部位大鼠右肾进行MRI成像和兴趣区的信号强度测试和对比,得到磁流体在靶部位的聚集浓度与外磁场强度的关系。同时对大鼠左肾和肝脏的MRI成像和信号强度进行了比较。总之,在施加磁场后,磁流体在靶部位的轴向速度降低,径向速度加大,压力增加,流量增加,使得达到靶向治疗释放药物所需要的浓度。动物实验和仿真结果相一致。因此,本文提出的数学模型很好地描述了在外磁场作用下磁流体在血管里的流动状态以及与外磁场强度的关系。本文提出的动力学模型以及分析得出的磁性载体的流动与传输与外磁场强度的关系,对于磁性药物靶向递送的各种应用提供了有价值的参考数据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 研究背景
• 1.2 磁性药物靶向递送的基本概念
• 1.2.1 靶向系统分类
• 1.2.2 磁性药物靶向递送系统的组成和载体分类
• 1.3 磁性药物靶向系统实现机理及研究现状
• 1.3.1 利用高梯度磁性分离原理（HGMS）指导磁性药物靶向
• 1.3.2 利用铁磁流体颗粒进行肿瘤的栓塞治疗
• 1.3.3 磁场作用下磁性药物靶向递送的传输研究
• 1.3.4 我国开展的相关研究工作
• 1.4 磁性药物靶向递送的主要研究问题和本文研究内容
• 1.4.1 磁性药物靶向递送的主要研究问题
• 1.4.2 磁性靶向药物递送对治疗肿瘤的重要意义
• 1.4.3 磁性靶向药物递送的输运数学模型的研究意义
• 1.4.4 本文的研究内容和安排
• 第二章 血管内铁磁流体磁性药物靶向动力学建模
• 2.1 流体力学基础
• 2.1.1 连续性方程
• 2.1.2 Navier-Stokes 方程
• 2.2 磁场及磁场方程
• 2.2.1 磁力、磁化强度M、磁感应强度B 和磁场强度H
• 2.2.2 静磁场的Maxell 方程组
• 2.3 外磁场作用下血管内铁磁流体动力学建模
• 2.3.1 前提假设
• 2.3.2 铁磁流体线动量方程
• 2.3.3 铁磁流体角动量方程
• 2.3.4 不可压缩铁磁流体运动方程
• 2.3.6 模型系数分析
• 2.3.7 血管内铁磁流体动力学模型
• 2.3.8 外磁场作用下血管磁场方程
• 2.4 本章小结
• 第三章 磁性药物靶向的动力学模型数值仿真
• 3.1 计算流体动力学简介
• 3.2 栓塞血管二维数值仿真及讨论
• 3.2.1 仿真模型选取
• 3.2.2 仿真结果及讨论
• 3.3 动脉瘤血管三维数值仿真及讨论
• 3.3.1 仿真模型选取
• 3.3.2 边界条件及参数设定
• 3.3.3 感应电流密度和电磁力的分布
• 3.3.4 磁感应强度对速度场的影响
• 3.3.5 磁感应强度对压力场的影响
• 3.4 本章小结
• 第四章 肿瘤血管内磁流体动力学建模及分析
• 4.1 肿瘤血管特性
• 4.2 多孔介质及Starling 假说
• 4.3 肿瘤血管内磁流体动力学建模
• 4.3.1 肿瘤血管的渗透性
• 4.3.2 假定条件
• 4.3.3 血管模型
• 4.3.4 肿瘤血管内磁流体动力学方程及边界条件
• 4.4 肿瘤血管内磁流体动力学模型的近似解
• 4.4.1 扰动法求近似解
• 4.4.2 一级近似
• 4.4.3 二级近似
• 4.5 分析肿瘤血管内磁流体流动速度、压力及流量分布与外磁场关系
• 4.5.1 肿瘤血管内磁流体流动速度和压力分布与外磁场关系
• 4.5.2 流量变化与外磁场关系
• 4.6 本章小结
• 第五章 磁性药物靶向递送的动物实验
• 5.1 磁性药物靶向递送的动物实验现状及技术背景
• 5.1.1 磁性药物靶向递送动物实验的现状
• 5.1.2 磁共振成像的基本原理
• 5.2 磁流体的物理性质及形态结构
• 5.3 磁场设计及性能
• 5.4 动物实验
• 5.4.1 实验材料和设备
• 5.4.2 实验方法和步骤
• 5.5 实验结果及讨论
• 5.5.1 MRI 图像分析
• 5.5.2 MRI 统计学分析
• 5.6 本章小结
• 第六章 总结与展望
• 6.1 研究工作总结
• 6.2 本文创新点
• 6.3 研究展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读博士学位期间已发表或录用的论文