抗心绞痛新药雷诺嗪的合成及其质量研究

论文摘要

雷诺嗪（ranolazine）,化学名:（±）N-（2,6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基]-1-哌嗪乙酰胺,是一种部分脂肪酸氧化（partial fatty acidoxidation,Pfox）抑制剂,它可以在不改变血液动力学参数的条件下,发挥其抗心绞痛作用;另外还可防止乳酸堆积导致的酸中毒,大大增强了使用安全性,为有效治疗心绞痛、心肌梗塞和其它疾病提供了新的策略。目的:对雷诺嗪的合成工艺路线进行优化,建立雷诺嗪含量及有关物质的检测方法。方法:采用相转移催化技术和正交试验方法对雷诺嗪的合成工艺路线进行了优化,同时采用高效液相色谱技术对雷诺嗪的含量及有关物质进行了检测。结果:以2,6-二甲基苯胺为起始原料经4步反应合成了雷诺嗪,以2,6-二甲基苯胺计算总收率为47.8%,提高了11.0%。采用相转移催化技术,中间体收率提高21%;以哌嗪单盐酸盐代替哌嗪,避免了二取代副产物的生成,降低了哌嗪的消耗;选用无水乙醇作为溶剂,无毒,污染小,易处理;采用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶,简化了后处理、降低了成本、提高了收率。建立了雷诺嗪含量及有关物质的高效液相色谱分析方法,雷诺嗪的含量达99%以上。结论:本路线设计合理,产率较高,步骤较少,操作简便,污染小,适合于工业化生产。建立了雷诺嗪含量及有关物质的高效液相测定方法,该方法准确、灵敏、简便,为雷诺嗪的质量评价提供有效手段。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 符号说明
• 前言
• 第一章 雷诺嗪的研究进展
• 1.1 心绞痛发病原因及当前治疗心绞痛药物的现状
• 1.2 雷诺嗪的国内外研究进展
• 第二章 雷诺嗪的合成路线概述
• 2.1 雷诺嗪的合成路线
• 2.2 优化路线的选择
• 2.2.1 N-（2,6-二甲基苯基）-2-氯-乙酰胺（Ⅳ）的合成优化条件
• 2.2.2 N-2,6-二甲基苯基-2-（1-哌嗪基）-乙酰氨（Ⅴ）的合成优化条件
• 2.2.3 1-（2-甲氧基苯氧基）-2,3-环氧丙烷（Ⅱ）合成条件优化
• 2.2.4 雷诺嗪（Ⅰ）的制备
• 第三章 雷诺嗪及其中间体的表征
• 3.1 1-（2-甲氧基苯氧基）-2,3-环氧丙烷（Ⅱ）的结构表征
• 3.2 N-（2,6-二甲基苯基）-2-氯-乙酰胺（Ⅳ）的结构表征
• 3.3 N-2,6-二甲基苯基2-（1-哌嗪基）-乙酰氨（Ⅴ）的结构表征
• 3.4 雷诺嗪（Ⅰ）的结构表征
• 第四章 实验部分
• 4.1 仪器与试剂
• 4.2 化合物的合成
• 第五章 雷诺嗪的质量研究
• 5.1 性状
• 5.2 鉴别
• 5.3 检查
• 5.4 雷诺嗪的纯度及含量的测定
• 5.5 小结
• 第六章 总结与展望
• 6.1 总结
• 6.2 展望
• 附图
• 参考文献
• 致谢
• 攻读工程硕士学位期间发表的论文、在研课题及取得的成果
• 学位论文评阅及答辩情况表