论文摘要
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,简称H.pylori或HP)感染可以引起胃炎、消化性溃疡,并与胃癌、胃淋巴瘤密切相关,被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌因子,据估计全球有超过50%的人群感染HP。cagPAI是HP基因组中的一个长约37kb的基因组岛,其组成基因编码HP的TFSS和重要毒力因子CagA,并将CagA转运到宿主细胞中引起细胞病变,是与HP致病密切相关的毒力岛。cagPAI虽然来自于外源基因的同源重组,但是经历了与HP的长期共同进化,与HP管家基因的进化密切相关,再加之其与HP致病性的密切关系,对该毒力岛序列的分析对于HP的进化和致病研究都是有一定代表意义的。本研究对4株云南HP菌株cagPAI进行了测序,并对包括这4株菌和前期测序的中国三个地区、不同疾病背景的64株HP的cagPAI序列进行了进化分析和多态性分析。基于上述分析,本研究认为：①在以东亚型菌株为主的中国HP菌株中,cagA基因,尤其是其NT保守区对cagPAI的适应性进化有很好的代表性；②发现了云南菌株cagPAI的地域聚集性与其cagA的聚集性密切相关；③发现了云南地区菌株与浙江和陕西菌株cagA序列之间存在33个差异点突变,其中有4个点突变为云南菌株特有；④发现了胃癌与胃炎菌株的cagPAI序列之间存在19个差异点突变,其中有10个点突变与胃癌呈正相关；⑤上述发现为HP的适应性进化研究提供了新的标志基因,为HP感染的疾病转归预测提供了新的参考位点。目前,HP感染的临床治疗方案主要有一种质子泵抑制剂(PPI)和两种抗生素组成的三联疗法、含铋剂的四联疗法、序贯疗法以及不含铋剂的四联疗法(伴随疗法)。但细菌耐药现象不断加重,尤其是出现的较高比例的双重、多重耐药菌株,导致了越来越多的HP根治失败,从而难以达到80%以上的根除率。面对HP日益严重的多重耐药形势,高耐药人群的个体化治疗方案将是最有效的解决途径。为了采用有针对性的治疗方案,提高HP的根除率,在不同地区开展广泛的大人群的耐药监测是有必要的。本研究的第二部分,对来自于中国东南沿海历时3年,包括2个省8个地区的17731株HP的6种抗生素的耐药数据进行了汇总和分析,初步描述和探讨了当地人群HP的一、二线抗生素耐药水平、多重耐药水平和相关因素,并对当地的HP治疗策略提出了建议。通过上述分析,本研究认为：①我国东南沿海地区人群的HP存在较高的甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、双重和多重耐药率；②鉴于我国东南沿海地区人群中存在较高比例的HP多重耐药菌株,在当地推广基于药敏实验的个体化治疗是必要的；③当地不同地区、不同人群HP抗生素耐药水平的差异和不同抗生素耐药的相互关系可能与患者的经济水平和用药选择有关；④该地区HP阿莫西林、庆大霉素和呋喃唑酮的耐药率较低,建议应用于HP根除的一线治疗和补救方案。本研究通过上述对HP致病基因的分析和针对耐药的治疗策略的探讨,加深了对HP的进化、遗传多样性与其地域聚集性、致病之间关系的理解,并对如何根据HP的高耐药形势制定有针对性的治疗方案有了进一步的认识。将有助于加深对HP的认识,对后续研究和幽门螺杆菌病的防治具有一定的指导意义。