论文摘要
急性髓系白血病（AML）是人类造血系统中一类特殊的恶性肿瘤,白血病干细胞（LSC）在其中起着关键作用,自我更新及抗药性是白血病干细胞的重要特征,后者使白血病干细胞能够耐受化疗药物的杀伤,从而导致白血病的复发。我们在前期研究中发现N-cadherin阳性的白血病细胞对化疗药物不敏感,提示N-cadherin在白血病细胞抵抗药物杀伤中起重要作用。为探索N-cadherin阳性的白血病细胞耐受化疗药物VP16杀伤作用的机制,我们测定了N-cadherin阳性的白血病细胞的静息状态并分析其GO期细胞分布与细胞抗药性之间的关系。首先通过流式细胞术测定KGla细胞中N-cadherin阳性和N-cadherin阴性细胞中GO期比例的差异；通过诱导KGla细胞进入细胞周期后,观察GO期细胞比例的变化,并测定诱导后的各组细胞对化疗药物的敏感性。将分选后的KG1细胞通过尾静脉注射移植到NOD-SCID小鼠体内,观察N-cadherin阳性细胞在体内的定位和状态；用实时定量PCR分别测定分选出的N-cadherin阳性和N-cadherin阴性的KG1a细胞中增殖相关蛋白（P21、P27）的转录水平；利用EGTA抑制N-cadherin介导的细胞间黏附后,观察KGla细胞耐药性的变化。结果显示N-cadherin阳性的KGla细胞GO期比例高于N-cadherin阴性的细胞；诱导KGla细胞进入细胞周期后,GO期细胞比例明显下降,用As203诱导后,KG1a细胞对化疗药物的敏感性显著升高；小鼠体内实验显示N-cadherin阳性的KGla细胞定位在小鼠骨内膜的成骨细胞附近,大多处于静息状态；对细胞中增殖相关蛋白的表达水平测定发现,N-cadherin阴性的KGla细胞中增殖相关蛋白（P21、P27）的转录水平高于N-cadherin阳性的KGla细胞;利用EGTA处理KGla细胞48小时抑制N-cadherin的作用后,KGla细胞中GO期比例降低,KGla细胞对VP16的药物敏感性显著升高。研究结果表明N-cadherin阳性的白血病细胞之间通过N-cadherin介导的黏附作用,使白血病干细胞处于GO期的静息状态,从而耐受化疗药物VP16的杀伤作用。
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