论文摘要
β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致神经胶质细胞活化引起脑内慢性炎症反应可能是阿尔茨海默病（AD）发病的核心病理机制之一。小胶质细胞的活化在AD炎症反应中起着至关重要的作用,其中Aβ在本质上属于一种被异常切割成的多肽链,属于晚期糖基化终末产物（AGEs）的一种,其异常聚集形成的寡聚体通过小胶质细胞表面高表达的晚期糖基化蛋白受体（RAGE）诱导小胶质细胞的炎症反应,可以通过诸如MAPK等较为经典的途径介导炎症反应,而肿瘤坏死因子α（TNF-α）又是小胶质细胞炎症反应释放的主要炎症因子。研究目的：研究Aβ寡聚体对晚期糖基化蛋白相关受体（RAGE）介导小胶质细胞产生炎症反应的影响,分析Janus激酶／信号转导和转录激活子（JAK/STAT）途径与Aβ寡聚体诱导肿瘤坏死因子α（TNF-a）释放的关系。研究方法：1.原代小胶质细胞的体外培养、分离纯化并鉴定。2.将纯化后的小胶质细胞按相同密度种植于96孔板,分为六组。①空白对照组；②二甲基亚砜组（DMSO）组；③1μmol／L Aβ寡聚体刺激24小时；④1：50抗RAGE预处理2h后加1μmol／L Ap寡聚体刺激24h；⑤10μmol／L AG490预处理2h后加1μmol／LAβ寡聚体刺激24h；⑥1：50抗RAGE预处理1h后加10μmol/L AG490处理1h再加1μmol／L Aβ寡聚体刺激24h。3.倒置相差显微镜下观察Aβ寡聚体处理后的小胶质细胞的形态。4.经酶联免疫吸附法（ELISA）检测每组细胞上清液TNF-α的水平。研究结果：1.Aβ寡聚体刺激小胶质细胞产生炎症反应：于倒置相差显微下观察小胶质细胞呈阿米巴样改变；与空白对照组相比Aβ寡聚体处理后小胶质细胞产生的TNF-α明显增加；为溶解Aβ所使用的二甲基亚砜（DMSO）则对TNF-α的生成无明显影响。2.Aβ寡聚体诱导小胶质细胞内JAK/STAT信号转导途径激活：分别加JAK/STAT通路阻断剂AG490和抗RAGE IgG预处理后能明显抑制Aβ寡聚体诱导的小胶质细胞的活化和TNF-α的产生,AG490与抗RAGE IgG联合阻断也能明显抑制小胶质细胞的活化和TNF-α的产生。研究结论：Aβ寡聚体可以诱导小胶质细胞的活化并产生炎症反应,并通过晚期糖基化蛋白受体由JAK／STAT信号转导途径介导细胞内炎症反应并释放肿瘤坏死因子-α,而小浓度的二甲基亚砜对小胶质细胞没有炎症诱导作用。研究意义：通过此研究进一步证实阿尔茨海默病的炎性发病机制,以及小胶质细胞在炎症反应中的重要作用。并证实了JAK/STAT可能是Aβ寡聚体介导细胞内炎症反应的重要信号转导通路。研究的创新性：本研究以小胶质细胞为载体,以受体RAGE和Aβ寡聚体作为研究的切入点,对阿尔茨海默病中小胶质细胞激活的始动因素和炎症反应的机理及干预措施进行探讨,为寻找更为明确的AD炎症损伤机制和新的干预靶点提供科学依据。
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