中国汉族人群精神分裂症相关基因的遗传学研究

论文摘要

精神分裂症是一种以基本个性改变,思维、情感和行为的分裂、精神活动与环境不协调为主要特征的精神疾患,属于人类多基因遗传复杂疾病。人类基因组计划及Hapmap计划的完成为精神分裂症易感基因的筛查和定位研究提供了强有力的工具,但是由于其多基因遗传的复杂性质,使其致病机制仍未阐明。确定精神分裂症的病因,在基因水平上预防和治疗疾病仍是当前医学研究中的重大课题。本研究以296个中国汉族精神分裂症患者及其健康父母双亲组成的核心家系以及350例无血缘关系的精神分裂症患者和351例健康者为研究对象,利用生物信息学方法和分子遗传学技术检测FAAH、PPARD、CLDN5、IL3、IL3R、IL6及IL10候选基因上的SNPs,筛检与精神分裂症相关联的基因位点。在7个候选基因上选择10个SNPs遗传标记,利用PCR-RFLP方法确定个体基因型。应用基于家系的连锁不平衡分析方法（TDT及HHRR）和基于群体的case-control相关分析方法以及多功能遗传统计学软件（SPSS11.5和UNPHASED2.404）分析数据。结果显示:核心家系样本研究证实,PPARD基因的SNP3、IL3R基因的SNP7、IL3基因的SNP5与精神分裂症相关联。病例-对照研究证实,IL3基因的SNP5、IL6基因的SNP9、IL10基因的SNP10与精神分裂症相关联。IL3基因的SNP5位点基因型及等位基因均与男性精神分裂症发病密切相关,表明精神分裂症在男女之间存在着遗传异质性。数量性状分析发现,IL3基因的SNP5、IL3R基因的SNP7及IL6基因的SNP9分别与精神分裂症的阳性症状和阴性症状相关联。此项研究工作是功能基因组学研究的前沿课题。实验结果将有助于阐明精神分裂症的分子遗传学机制,为在基因水平上建立诊断方法,开发新型药物奠定重要的实验基础。

论文目录

提要

前言

第1章文献综述

1.1 精神分裂症概述

1.1.1 精神分裂症的简述

1.1.2 精分症的临床症状及分型

1.1.3 精神分裂症的诊断与鉴别

1.2 精神分裂症的病因学研究

1.2.1 神经分裂症发病的生物学因素

1.2.2 神经分裂症发病的环境学因素

1.3 精神分裂症的遗传学研究进展

1.3.1 精分症分子遗传学研究的基本策略

1.3.2 精分症分子遗传学研究的基本方法

1.3.3 精分症分子遗传学研究的进展

1.4 人类基因组计划

1.4.1 人类基因组计划的主要成果

1.4.2 人类基因组计划的重大意义

1.5 单核苷酸多态性和单体型

1.5.1 SNPs 的特点

1.5.2 SNPs 的优点

1.5.3 SNPs 的识别和筛检

1.5.4 SNPs 的医学意义和应用

1.5.5 单体型的研究

1.6 生物信息学与基因组学

1.6.1 生物信息学与基因组学的共生关系

1.6.2 生物信息学工具

第2章材料和方法

2.1 主要仪器与试剂

2.1.1 主要仪器和器材

2.1.2 主要试剂

2.2 研究对象与样本收集

2.2.1 样本数量

2.2.2 样本来源

2.2.3 诊断标准及临床评定量表

2.2.4 血样收集与处理

2.2.5 假家系的排除

2.3 人类基因组DNA 提取

2.3.1 步骤

2.3.2 DNA 含量及纯度的检测

2.4 确定候选基因及候选基因上的SNPs

2.4.1 查找与疾病相关的染色体阳性区域

2.4.2 确定候选基因上含有RFLP 位点的SNPs

2.4.3 杂合度鉴定

2.5 PCR 引物设计

2.6 DNA 扩增

2.6.1 PCR 反应体系

2.6.2 PCR 反应循环条件

2.6.3 PCR 产物的电泳鉴定

2.7 SNPs 基因分型

2.7.1 限制性酶切反应

2.7.2 电泳及基因型判断

2.8 建立数据库

2.8.1 Pedigree Database

2.8.2 SPSS database

2.9 统计学处理

2.9.1 Hardy-Weinberg（H-W）平衡检验

2.9.2 等位基因及基因型频率

2.9.3 传递不平衡检验（Transmission Disequilibrium Test, TDT）

2.9.4 基于单倍型的单倍型相对风险分析（Haplotype-baesd Haplotype Relative Risk, HHRR）

2.9.5 连锁不平衡（LD）程度分析

2.9.6 多位点单倍型分析

2.9.7 临床亚组分析

2.9.8 SNPs 与精神分裂症临床症状的相关性分析

2.9.9 病例对照研究结果分析

2.9.10 条件检验

第3章实验结果

3.1 遗传标记的选择

3.2 等位基因及基因型频率

3.2.1 SNP1 位点的等位基因及基因型

3.2.2 SNP2 位点的等位基因及基因型

3.2.3 SNP3 位点的等位基因及基因型

3.2.4 SNP4 位点的等位基因及基因型

3.2.5 SNP5 位点的等位基因及基因型

3.2.6 SNP6 位点的等位基因及基因型

3.2.7 SNP7 位点的等位基因及基因型

3.2.8 SNP8 位点的等位基因及基因型

3.2.9 SNP9 位点的等位基因及基因型

3.2.10 SNP10 位点的等位基因及基因型

3.3 HARDY-WEINBERG 平衡检验结果

3.4 遗传标记之间连锁不平衡程度的检验

3.5 SNPs 与精神分裂症相关性分析

3.5.1 传递不平衡检验（TDT）分析结果

3.5.2 单倍型相对风险（HHRR）分析结果

3.6 多位点单倍型分析

3.6.1 两个SNPs 单倍型传递卡方检验结果

3.6.2 三个SNPs 单倍型传递卡方检验

3.7 SNPs 与精神分裂症临床症状相关性分析

3.7.1 SNPs 等位基因多态性与精神分裂症阳性症状相关性分析结果

3.7.2 SNPs 基因型多态性与精神分裂症阳性症状相关性分析结果

3.8 SNPs 与精神分裂症临床分型相关性分析

3.9 SNPs 与精神分裂症病前人格相关性分析

3.10 病例-对照研究结果

3.11 病例-对照中单体型关联研究结果

3.12 SNPs 与精神分裂症阴性及阳性症状数量性状分析结果

第4章讨论

4.1 研究对象的选择

4.2 遗传标记的选择

4.3 候选基因的结构及其功能特点

4.3.1 FAAH 基因

4.3.2 PPARD 基因

4.3.3 IL3 基因

4.3.4 IL3R 基因

4.3.5 IL6 基因

4.3.6 IL10 基因

4.3.7 CLDN5 基因

4.4 SNPs 与精神分裂症的关系

4.4.1 SNP1 与精神分裂症的关系

4.4.2 SNP2 和SNP3 与精神分裂症的关系

4.4.3 SNP4 与精神分裂症的关系

4.4.4 SNP5 和SNP6 与精神分裂症的关系

4.4.5 SNP7 和SNP8 与精神分裂症的关系

4.4.6 SNP9 和SNP10 与精神分裂症的关系

4.4.7 多个SNP 单倍型与精神分裂症的关系

4.5 SNPs 与精神分裂症临床症状的关系

4.6 精神分裂症易感性的性别差异

4.7 精神分裂症的遗传异质性

结论

参考文献

附件

攻读学位期间发表的学术论文及取得的科研成果

致谢

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中国汉族人群精神分裂症相关基因的遗传学研究

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