论文摘要
目的：制备多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（PEG-PCL-DTX）胶束,研究PEG-PCL-DTX胶束的载药量、包封率及体内长循环作用和毒副作用,对前列腺癌细胞株LNCaP-C4-2B抑制增长的效应,与市售的多西紫杉醇进行对照,同时建立前列腺癌荷瘤裸鼠模型,进行体内治疗,观察体重及肿瘤生长情况,探讨多西紫杉醇新剂型治疗前列腺癌的新策略。方法：1.制备多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（PEG-PCL-DTX）胶束：以疏水性抗癌药物多西紫杉醇作为模型药物,采用溶剂蒸发法制备PEG-PCL-DTX胶束,对载药前后的纳米胶束进行透射电镜观察形态,并采用激光粒度仪,高效液相色谱法对胶束的粒径,电位,载药量,包封率进行研究。测定DTX阳性对照组和PEG-PCL-DTX胶束组在大鼠体内的药代动力学参数,查看在体内的半衰期及血药浓度；用豚鼠血浆测定DTX及PEG-PCL-DTX胶束的溶血反应。2.体外试验：人前列腺癌细胞株LNCaP-C4-2B与浓度为0.01、0.1、1、10.100、200μmol/LDTX和PEG-PCL-DTX胶束作用,分别在24,48h,采用MTT法检测对照细胞增殖抑制率。用脊背窗模型评价LNCaP-C4-2B细胞在裸鼠体内的生长情况以及肿瘤血管的增长趋势。3.体内试验：建立荷瘤裸鼠皮下移植瘤模型后,尾静脉注射同剂量的DTX、PEG-PCL-DTX胶束和生理盐水,定期观察体重、瘤体大小的变化,于末次给药48h后摘眼球取血,测量血浆前列腺特异性抗原（PSA）水平,取各组肿瘤组织,进行组织病理学评价,免疫组化染色考察肿瘤组织中VEGF、COX-2、bcl-2和P53水平。结果：PEG-PCL-DTX胶束的载药量和包封率分别为（8.72±0.24）%和（98.1±1.6）%,平均粒径为25.1nm,电位为2.19mv。体内药代动力学结果显示,PEG-PCL-DTX胶束在体内滞留时间及半衰期均比DTX组延长；溶血试验结果显示,PEG-PCL-DTX胶束与DTX组相比,溶血反应有所改善。MTT法结果显示,PEG-PCL-DTX胶束能够很好地抑制LNCaP-C4-2B细胞的增长。应用多西紫杉醇、PEG-PCL-DTX胶束和生理盐水治疗后发现,PEG-PCL-DTX胶束组裸鼠肿瘤生长迟缓,肿瘤体积较多西紫杉醇组减小,体重下降不明显,统计学检验与其他两组间有统计学差异（P<0.05）。各组血浆中PSA水平检测结果显示,与多西紫杉醇阳性对照组比较,PEG-PCL-DTX胶束组的PSA水平明显下降。免疫组化检测结果VEGF、COX-2、bcl-2和p53水平PEG-PCL-DTX胶束组与DTX组及模型组相比阳性表达率均下降。结论：PEG-PCL-DTX纳米胶束大大提高了多西紫杉醇的水溶性,比市售的多西紫杉醇具有更好的体内长循环靶向作用,减轻过敏反应及毒副作用,更有效地抑制裸鼠前列腺癌肿瘤的增长。
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