吲达帕胺微孔渗透泵片的制备及质量研究

论文摘要

吲达帕胺（Indapamide,简称INDP）为磺胺类利尿药,具有利尿和钙拮抗作用,是一种强效、长效的降压药,临床上还用于充血性心力衰竭时水钠潴留的治疗。目前,国内外市场上只有普通片、缓释片和缓释胶囊三种剂型。渗透泵制剂具有恒速释药的特性,且释放不受介质pH值、胃肠道蠕动等因素的影响,更有利于保持体外释放与体内吸收的相关性。但目前,多应用在水溶性药物的研究上。本文以吲达帕胺为难溶性药物的模型,研究将其制备成微孔渗透泵（Micro-porous osmotic pump,简称Mpop）片剂的方法。在处方前研究的基础上,首先对处方和工艺进行了单因素考察。结果表明,促渗剂、致孔剂、增塑剂和包衣膜厚度对药物释放有显著影响。通过正交试验设计,优化筛选出16小时释药的最佳处方。同时,确定了关键的工艺参数。以微晶纤维素（MCC）、可压性淀粉、乳糖、氯化钠、羟丙基甲基纤维素（HPMC）K4M、十二烷基硫酸钠为片芯材料;以醋酸纤维素（CA）、聚乙二醇-400（PEG-400）、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）的丙酮溶液为包衣液;喷雾速率为5 ml·min-1,包衣温度30℃,包衣锅转速30 rpm,制备了吲达帕胺微孔渗透泵型控释片。其16小时累积释放率到达90%,线性相关系数达到0.99。释药机制的研究证明INDP MPOP片的释药动力主要为衣膜内外的渗透压差。其体外释药行为符合零级释药模型。释放介质的pH值、溶出方法和转速,对药物释放均无显著性的影响。查阅文献资料和试验,建立高效液相色谱方法用于测定含量、有关物质和体外释放度,对片剂质量进行评价。稳定性试验结果显示,INDP MPOP片除在高湿条件略有吸潮外,在光照、高温、留样及加速试验中均表现出了良好的稳定性。建立高效液相-质谱联用色谱法测定家犬血浆中的药物浓度。采用双周期随机交叉试验设计,以市售吲达帕胺缓释片为参比制剂,测定了INDP MPOP片在家犬体内的相对生物利用度和药代动力学参数。通过血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tpeak）等参数的比较,方差分析和双向单侧T检验结果显示,自制微孔渗透泵片和市售缓释片生物等效。自制片的相对生物利用度为106%。对MPOP片的体内吸收分数与体外释放百分率进行线性回归,证明体外释药特性与体内吸收有良好的相关性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 高血压疾病简介
• 1.1.1 高血压疾病现状
• 1.1.2 治疗高血压药物概况
• 1.2 吲达帕胺简介
• 1.2.1 吲达帕胺的基本理化性质
• 1.2.2 吲达帕胺的药理学性质
• 1.2.3 吲达帕胺的市场情况
• 1.3 微孔渗透泵技术简介
• 1.3.1 概述
• 1.3.2 渗透泵控释制剂的类型
• 1.3.3 组成微孔渗透泵片的材料
• 1.3.4 影响渗透泵片释药的因素
• 1.4 课题的提出
• 1.5 主要研究内容
• 第二章 吲达帕胺微孔渗透泵片的处方前研究
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试药
• 2.2 溶解度的测定
• 2.2.1 不同溶媒中的溶解度
• 2.2.2 不同pH 缓冲溶液中的溶解度
• 2.3 表观油水分配系数
• 2.4 原料影响因素考察
• 2.4.1 高温实验
• 2.4.2 高湿实验
• 2.4.3 强光照射实验
• 2.5 原辅料相互关系试验
• 2.5.1 原辅料配比及测定
• 2.5.2 原辅料混合影响因素试验
• 2.6 本章小结
• 第三章 吲达帕胺微孔渗透泵片的设计与制备
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 试药
• 3.2 吲达帕胺微孔渗透泵片的制备工艺
• 3.3 释放度测定方法
• 3.4 处方因素对药物释放的影响
• 3.4.1 片芯处方单因素考察
• 3.4.2 片芯处方的确定
• 3.4.3 包衣液处方的单因素考察
• 3.4.4 包衣液处方的确定
• 3.5 工艺因素对药物释放的影响
• 3.5.1 压片工艺的影响
• 3.5.2 包衣工艺对释放的影响
• 3.6 批内工艺重现性
• 3.7 批间工艺重现性
• 3.8 本章小结
• 第四章 吲达帕胺微孔渗透泵片的质量及稳定性研究
• 4.1 实验材料
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 试药
• 4.2 有关物质测定方法的建立
• 4.2.1 液相色谱条件的确证
• 4.2.2 溶媒的选择
• 4.2.3 检测波长的确定
• 4.2.4 空白辅料干扰试验
• 4.2.5 溶液稳定性试验
• 4.2.6 有关物质测定方法
• 4.3 含量测定方法的建立
• 4.3.1 测定方法的选择
• 4.3.2 线性关系
• 4.3.3 回收率试验
• 4.3.4 重复性试验
• 4.3.5 含量测定方法
• 4.4 释放度测定方法的建立
• 4.4.1 释放度测定方法学研究
• 4.4.2 释放度测定条件的选择
• 4.4.4 释放度检查方法
• 4.5 质量评价
• 4.5.1 性状
• 4.5.2 含量均匀度
• 4.5.3 有关物质
• 4.5.4 含量
• 4.5.5 释放度
• 4.6 初步稳定性考察
• 4.6.1 影响因素试验
• 4.6.2 加速试验
• 4.7 本章小结
• 第五章 吲达帕胺微孔渗透泵片释放机理研究
• 5.1 实验材料
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 试药
• 5.2 释药模型的拟合
• 5.3 药物释放机制的考察
• 5.3.1 吲达帕胺微孔渗透泵片的释药过程
• 5.3.2 药物的释放途径
• 5.3.3 扩散机制的考察
• 5.3.4 溶出介质的渗透压对释放的影响
• 5.4 体外释放条件对药物释放的影响
• 5.4.1 流体动力学的影响
• 5.4.2 释放介质的pH 值
• 5.5 本章小结
• 第六章 吲达帕胺微孔渗透泵片的药动学研究
• 6.1 试验材料
• 6.1.1 仪器与试剂
• 6.1.2 试验药品
• 6.1.3 受试动物
• 6.2 体内分析方法的建立
• 6.2.1 色谱条件
• 6.2.2 储备液的制备
• 6.2.3 血浆样品的处理
• 6.2.4 色谱分析方法的确证
• 6.3 试验方案
• 6.4 结果与分析
• 6.4.1 血药浓度测定结果
• 6.4.2 药动学参数的计算
• 6.4.3 生物等效性评价
• 6.4.4 体内外试验相关性评价
• 6.5 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表论文及参加科研情况说明
• 致谢