脂肪乳注射液及尼莫地平注射亚微乳剂的研制

论文摘要

脂肪乳是近年来发展较快的药物新剂型,脂肪乳的粒径小且分布均匀,稳定性好,能为机体提供必需的脂肪酸和能量,具有很高的临床和经济价值。本文制备了油相浓度较高的脂肪乳注射液以及尼莫地平（NMD）亚微乳剂注射液。首先建立了脂肪乳注射液中大豆油和磷脂含量的体外分析方法,其次建立了NMD亚微乳剂的体外分析方法,测定了NMD在不同介质中的溶解度,为NMD的处方设计提供了依据。结果表明,NMD在米格列醇812中的溶解度较大,在油酸中的溶解度次之,在大豆油中的溶解度最小。采用高压均质法制备了脂肪乳注射液。以单因素考察法筛选脂肪乳注射液的处方和工艺。对处方中油相的种类、用量、乳化剂的种类和用量、等渗调节剂的种类和用量、pH值、抗氧剂的确定等处方因素进行了考察。对均质设备、均质压力和次数、灭菌条件等工艺因素进行了考察,并对脂肪乳注射液灭菌工艺进行了验证。用单因素考察和正交设计实验相结合的方法对NMD亚微乳剂的处方和制备工艺进行了筛选优化。以乳化剂的比例、乳化剂的用量以及油酸的用量为三个因素采用L9（34）进行了3因素3水平的正交设计试验优化处方,以离心稳定常数为指标,结果得出NMD亚微乳剂的最佳处方组成为:大豆油2%,米格列醇812 8%,SPC 0.9%,F68 0.3%,NMD 0.02%,油酸0.2%,甘油2.25%,VE0.05%。以初乳搅拌温度、初乳搅拌时间和高压均质压力为因素,对工艺进行了正交试验,最佳工艺为初乳搅拌温度为70℃,初乳搅拌时间为10 min,高压均质压力为100 MPa。以最佳处方和工艺制备的NMD亚微乳剂粒径为（153±38）nm,pH值为7.22。对制备的脂肪乳注射液的质量进行了考察,包括性状、pH值、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、甘油、大豆油和磷脂。各项指标均满足要求。脂肪乳注射液的稳定性试验表明,所制得的脂肪乳注射液在加速条件（40±2）℃下各项指标均未发生显著性变化。研究了NMD静脉注射亚微乳剂的理化性质如:显微状态、粒径分布、ζ-电位、pH值、过氧化值、甲氧基苯胺值、包封率、相变温度等。NMD亚微乳剂与5%葡萄糖和生理盐水的配伍实验表明配伍后8 h内使用是安全的。影响因素试验表明,NMD亚微乳剂对强光具有敏感性。对NMD亚微乳剂的稳定性进行了考察,结果表明在加速、长期实验条件下放置6个月后,DCT亚微乳剂外观性状不发生变化,主药含量稳定,各项指标不发生变化,说明其稳定性良好。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 1 静脉脂肪乳简介
• 2 模型药物尼莫地平简介
• 第一章 处方前研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 脂肪乳注射液体外分析方法的建立
• 2.1.1 大豆油含量测定检测器的选择
• 2.1.2 色谱刹牛
• 2.1.3 方法专属性试验
• 2.1.4 线性相关性试验
• 2.1.5 回收率试验
• 2.1.6 重现性试验
• 2.1.7 稳定性试验
• 2.1.8 精密度试验
• 2.1.9 大豆油含量测定方法
• 2.1.10 磷脂含量测定线性相关性试验
• 2.1.11 回收率试验
• 2.1.12 重现性试验
• 2.1.13 稳定性试验
• 2.1.14 精密度试验
• 2.1.15 磷脂含量测定方法
• 2.2 NMD亚微乳体外分析方法的建立
• 2.2.1 检测波长的选择
• 2.2.2 色谱条件
• 2.2.3 方法专属性试验
• 2.2.4 线性相关性试验
• 2.2.5 回收率试验
• 2.2.6 精密度试验
• 2.2.7 重现性试验
• 2.2.8 方法稳定性试验
• 2.2.9 样品含量测定
• 2.3 NMD溶解度的测定
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第二章 脂肪乳注射液和 NMD亚微乳的处方工艺研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 亚微乳剂的评价方法
• 2.1.1 乳剂外观形态观察法
• 2.1.2 粒径及分布
• 2.1.3 离心稳定常数
• 2.1.4 ζ-电位
• 2.2 脂肪乳注射液处方因素考察
• 2.2.1 油相的选择
• 2.2.2 油相含量的确定
• 2.2.3 乳化剂的确定
• 2.2.4 等渗调节剂的确定
• 2.2.5 pH对乳剂稳定性的影响
• 2.2.6 抗氧剂的确定
• 2.3 脂肪乳注射液工艺因素考察
• 2.3.1 均质设备的选择
• 2.3.2 均质压力的考察
• 2.3.3 均质次数的考察
• 2.3.4 灭菌条件的验证
• 2.4 脂肪乳注射液处方及制备工艺的确定
• 2.5 NMD注射亚微乳处方因素考察
• 2.5.1 载药量的确定
• 2.5.2 油相的选择
• 2.5.3 乳化剂的选择
• 2.5.4 稳定剂的选择
• 2.5.5 等渗调节剂的选择
• 2.5.6 抗氧剂的选择
• 2.5.7 正交试验优化初乳的处方
• 2.6 NMD亚微乳工艺因素考察
• 2.6.1 单因素考察
• 2.6.2 正交试验优化工艺
• 2.7 乳剂pH值及灭菌条件的确定
• 2.7.1 充氮的影响
• 2.7.2 灭菌条件的影响
• 2.7.3 pH对稳定性的影响
• 2.7.4 不同pH值对ζ-电位的影响
• 2.8 NMD亚微乳处方和制备工艺的确定
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第三章 脂肪乳注射液质量研究及稳定性考察
• 1 仪器与试药
• 2 方法
• 2.1 pH值
• 2.2 乳粒
• 2.3 游离脂肪酸
• 2.4 过氧化值
• 2.5 甲氧基苯胺值
• 2.6 溶血磷脂
• 2.7 甘油
• 2.8 含量测定
• 2.9 影响因素试验
• 2.10 加速试验
• 2.11 长期试验
• 3 结果
• 3.1 脂肪乳注射液的质量检查
• 3.2 影响因素试验
• 3.3 加速试验
• 3.4 长期试验
• 4 讨论
• 5 本章小结
• 第四章 NMD亚微乳剂理化性质及稳定性考察
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 NMD亚微乳剂的理化性质
• 2.1.1 外观和显微形态
• 2.1.2 粒径大小及分布
• 2.1.3 ζ-电位的测定
• 2.1.4 pH值
• 2.1.5 乳剂中药物的含量和包封率的测定
• 2.2 NMD亚微乳剂稳定性研究
• 2.2.1 物理稳定性考察
• 2.2.2 化学稳定性考察
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 在读期间发表的论文
• 致谢