Largamide B类似物的合成研究

论文摘要

20世纪初,化学合成二肽标志着肽科学的诞生,经过全世界科学家整整一个世纪的不懈努力,取得了巨大的成绩。在21世纪的今天,环肽仍然是一个热门的研究领域。环肽包括环肽酯主要是从海洋生物有机体和地球微生物中它们都显示出了大范围的生物活性,被认为是很好的先导化合物。因此,对这类化合物的合成研究和构效关系的研究,为详细了解其生物活性提供了良好机会。Largamides A-C是从佛罗里达州沿海的海洋蓝藻Lyngbya confervoides中提取分离得到的带有支链的环肽酯。从Lyngbya confervoides中分离得到了很多具有弹性蛋白酶、糜蛋白酶和胰蛋白酶抑制剂的先导化合物。弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶在成人呼吸窘迫综合症（ARDS）,受类风湿关节炎,肺气肿,囊性纤维化和慢性支气管炎牵连。尽管进行了广泛的研究努力,但在发展的高级阶段,弹性蛋白酶抑制剂相对较少,但西维来司已经在日本推出了急性肺损伤全身炎症反应综合征的治疗（SIRS）。对作为一种新的丝氨酸蛋白酶抑制剂来源的海洋蓝藻类生物的研究最终可能会帮助开发更多有潜力的治疗方法。本文根据药物分子设计中的电子等排原理,对Largamides B的环肽部分的改造首先是在保留Sansalvamide A环肽基本结构的基础上设计出苯环对位氢被甲氧基或溴取代的Sansalvamide A环肽,然后用丝氨酸代替Sansalvamide A环肽中的一个a-羟基异己酸合成的Sansalvamide A扩环类似物,在其侧链上再引入RGD三肽,从而合成出带有支链的环肽酯。实验中研究了非天然氨基酸的制备、RGD链肽及环肽酯的合成情况,以重结晶和柱层析为分离、提纯手段,制备了纯的非天然氨基酸、链肽和环肽酯,并以1H-NMR、13C-NMR对中间产物和目标产物结构进行了表征。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 天然产物化学和药物化学
• 1.2 抗肿瘤环肽药物的研究进展
• 1.2.1 抗肿瘤药物研究的紧迫性
• 1.2.2 环肽的发展
• 1.2.3 环肽类化合物国内外研究现状和发展趋势
• 1.3 RGD化合物合成的研究
• 1.4 多肽化合物合成的研究
• 1.4.1 多肽的固相法合成
• 1.4.2 多肽的液相法合成
• 1.5 本课题来源、研究的主要内容及研究意义
• 1.5.1 课题的来源和研究意义
• 1.5.2 研究的思路和内容
• 第2章 Largamide B类似物的研究
• 2.1 Largamide B类似物的分子设计
• 2.1.1 选Sansalvamide A分子为环肽母核的依据
• 2.1.2 选丝氨酸代替α-羟基异己酸的依据
• 2.1.3 选择N-甲基氨基酸的依据
• 2.1.4 目标分子结构的确定
• 2.2 合成路线的确定
• 2.3 Largamide B类似物的合成过程
• 2.3.1 氨基酸的保护
• 2.3.2 氨基酸的N-甲基化
• 2.3.3 环肽的合成
• 2.3.4 环外链肽的合成
• 2.3.5 目标分子的合成
• 2.4 本章小结
• 第3章 实验部分
• 3.1 仪器与药品
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 溶剂的处理
• 3.2.2 氨基酸的保护
• 3.2.3 氨基酸的N-甲基化
• 3.2.4 链肽酯的合成
• 3.2.5 环肽的合成
• 3.2.6 环外链肽的合成
• 3.2.7 目标分子的合成
• 3.3 结果与讨论
• 第4章 结果讨论及产物结构分析
• 4.1 结果与讨论
• 4.1.1 氨基酸官能团的保护及脱保护
• 4.1.2 Boc保护的酪氨酸的酯化和甲基化
• 4.1.3 精氨酸的Boc保护和Cbz保护
• 4.1.4 肽链的增长
• 4.1.5 环合
• 4.2 产物结构分析
• 4.2.1 环肽产物结构解析
• 4.2.3 环外链肽结构解析
• 4.2.4 目标产物结构解析
• 4.3 本章小结
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的论文
• 致谢