分离—制剂耦合技术及益心酮缓释片的研究

论文摘要

本文以山楂叶黄酮为研究对象，开展了分离-制剂耦合过程的研究，并对山楂叶中黄酮的分离吸附工艺及制剂工艺进行了探讨，获得了具有较好缓释功能的益心酮缓释制剂。通过对壳聚糖进行修饰，利用反相悬浮法及化学交联法制备了壳聚糖吸附载体，并以山楂叶中黄酮化合物为吸附模型，初步探讨了壳聚糖吸附载体对山楂叶中黄酮化合物的吸附效果及机理。经对黄酮分离吸附后，将负载有黄酮的壳聚糖吸附剂直接制剂，并对其缓释性能进行了初步考察。首先，利用反相悬浮交联法制备了多孔改性壳聚糖胺基微球，结果表明，以液体石蜡为有机分散介质，油水比例为1：1，壳聚糖溶液浓度为2％，PEG浓度为3.5％，壳聚糖分子量为50万，脱乙酰度为95％，甲醛用量2.90 ml，环氧氯丙烷用量1.95 ml，搅拌速度约350r／min，乙二胺用量2ml条件下，制备的壳聚糖具有较好的吸附性能，并对吸附条件进行了优化：pH 6.0，温度30℃，溶液浓度4.24 mg／ml。在最佳条件下，吸附量达到645.4mg／g。且吸附符合Langmuir-Freundlich吸附模型。然后，采用化学交联法在水相体系中制备了壳聚糖凝胶，并对制备条件进行了探讨。Ⅰ)在室温下，壳聚糖醋酸溶液在碱性溶液中经相转移反应形成白色絮状凝胶（CTS）；Ⅱ)戊二醛与CTS发生交联反应，反应温度20℃，反应时间为30分钟，戊二醛用量为0.5 ml；Ⅲ)环氧氯丙烷活化交联壳聚糖凝胶，活化时间为1.5小时，温度为60℃，环氧氯丙烷用量为1.95ml；Ⅳ)活化后的壳聚糖凝胶与乙二胺进行胺化反应，反应温度60℃，反应时间6h，乙二胺用量2.5ml。并对吸附条件进行了优化：在pH 6.5，温度30℃，溶液浓度3.18 mg／ml的条件下，吸附量最大达到618.8 mg／g。吸附符合Langmuir-Freundlich吸附模型。最后，利用负载有黄酮的壳聚糖胺基微球及凝胶（其中黄酮占总吸附物质的77％以上）直接进行制剂，并对其缓释效果进行了研究。考察了不同释放介质、转速、壳聚糖不同脱乙酰度、分子量等因素对缓释制剂释放度的影响，结果表明在前4个小时加30％乙醇溶液，后8个小时加0.5 mol／L NaCl溶液中做作为溶出介质，转速为100r／min，12h累积释放率在片剂中74.1％，在胶囊中为71.1％，从而保证了药物溶出的有效含量。并以自制缓释制剂与市售益心酮片进行比较，结果表明益心酮普通片在2h释放了79％，而自制的缓释制剂在12h分别释放率分别为74.1％和71.1％，具有较明显的缓释效果。采用希古契模型（Higuchi）、零级动力学模型、一级动力学模型、Riter—Peppas模型对缓释胶囊累积释放率进行拟合，结果表明，四种释药模型均能较好地拟合了两种缓释制剂的释药过程。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 绪论
• 1.1 中药分离的研究概况
• 1.2 耦合技术的研究概况
• 1.2.1 生物反应-分离的耦合
• 1.2.2 下游技术的高效集成化
• 1.3 山楂叶黄酮的药理作用
• 1.4 壳聚糖的研究进展
• 1.4.1 壳聚糖的性质
• 1.4.2 化学改性
• 1.4.3 壳聚糖在吸附方面的应用
• 1.4.4 壳聚糖在缓释制剂中的应用
• 1.5 论文研究的目的、意义及研究内容
• 第二章 反相悬浮法制备壳聚糖微球及其吸附性能研究
• 2.1 前言
• 2.2 材料与方法
• 2.2.1 试剂
• 2.2.2 仪器
• 2.2.3 实验原理
• 2.2.4 实验方法
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 黄酮标准曲线的绘制
• 2.3.2 壳聚糖微球的制备条件
• 2.3.3 微球结构分析
• 2.3.4 影响吸附的因素研究
• 2.3.5 吸附等温线
• 2.3.6 吸附机理初步讨论
• 2.4 结论
• 第三章 壳聚糖凝胶吸附剂的制备及吸附性能研究
• 3.1 前言
• 3.2 材料与方法
• 3.2.1 试剂
• 3.2.2 仪器
• 3.2.3 实验原理
• 3.2.4 实验方法
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 凝胶型吸附剂的制备条件
• 3.3.2 壳聚糖凝胶型吸附剂的结构分析
• 3.3.3 影响吸附的因素研究
• 3.3.4 吸附等温线
• 3.4 结论
• 第四章 山楂叶黄酮缓释制剂的初步研究
• 4.1 前言
• 4.2 材料与方法
• 4.2.1 试剂
• 4.2.2 仪器
• 4.2.3 实验方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 缓释制剂处方前设计
• 4.3.2 制备工艺的考察
• 4.3.3 总黄酮体外分析方法
• 4.3.4 体外释放因素的考察
• 4.3.5 缓释制剂与益心酮普通片的比较
• 4.3.6 体外释药行为的探讨
• 4.4 结论
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录作者在攻读硕士学位期间发表的论文