喹唑啉类抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性筛选

论文摘要

EGFR（表皮生长因子受体）的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,与肿瘤的形成和恶化息息相关,近年来倍受研究者们的关注。通过对EGFR结构的分析,选择其特定部位作为靶点,干扰其信号传导,已经成为开发抗癌症和抗肿瘤药物的新思路。组合化学于上世纪90年代初期出现,短短数十年的时间中,组合化学有了迅速的发展。组合化学是通过各位点合成砌块的不同组合,同时合成大量不同的化合物,结合高通量筛选,寻找性能优良的新化合物。本研究在前期工作的基础上,发现其中一个化合物对绝大多数所选癌细胞株的细胞毒活性均要超过刚上市的抗肺癌新药IRESSA。也有相关报道一系列新的硫代苯并咪唑化合物有很好的LHRH（非肽促黄体生成激素-释放激素）抑制作用,出于结构的相似性,为了在此基础上找到活性更好的化合物,本文采用组合化学中最为常用的固相合成的方法,以醛基树脂为固相载体,以4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉为合成模板,首先合成了树脂负载化合物4-芳胺-6-硝基-7-氟喹唑啉中间体;然后以该固相负载中间体为起点,历经各种化学反应和合成砌块的修饰,构建具有分子多样性的37个2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉和120个2-磺酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉化合物。在获得具有分子多样性的目标化合物方面,使用固相合成的方法具有很大的优势。但如果要合成一定质量（＞几百毫克）的目标化合物,则使用固相合成的方式有所限制,经许多的研究认证,第一合成砌块如果是吸电子取代的芳胺则在固相上难以合成,但是有很好的药理活性,因此在溶液里合成了22个4位芳环具有吸电子取代基的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类化合物。所合成的化合物经过K562,Hela,KB,HePG2细胞株的初步筛选,发现化合物2-17对KB细胞有很好的抑制率,进一步的细胞活性检测正在进行中。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• ABSTRACT
• 1 引言
• 1.1 EGFR的结构特征
• 1.1.1 EGFR的组成
• 1.1.1.1 胞外区（ECD）
• 1.1.1.2 跨膜（TM）区
• 1.1.1.3 胞内区
• 1.1.2 EGFR的胞内信号传导途径
• 1.1.2.1 近膜信号的产生
• 1.1.2.2 信号从细胞质传导到细胞核内
• 1.1.3 信号通路
• 1.1.3.1 MAPK通路
• 1.1.3.2 PI3K通路
• 1.1.3.3 c-Src通路
• 1.1.4 药物干扰信号传导的方法
• 1.1.4.1 抗EGFR抗体（上游介入）
• 1.1.4.2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（下游干扰）
• 1.2 组合化学
• 1.2.1 组合化学的历史、原理和应用
• 1.2.1.1 研究现状及发展趋势
• 1.2.1.2 组合化学的全球历史
• 1.2.1.3 组合化学的原理
• 1.2.1.3.1 混合一均分法（portioning-mixting method）
• 1.2.1.3.2 "茶袋"法（Teabag）
• 1.2.1.3.3 解缠绕法（iterative deconvolution method）
• 1.2.1.3.4 位置扫描法（Positional Screening）
• 1.2.1.3.5 编码法（encoding method）
• 1.2.1.4 组合化学的基本要求
• 1.2.1.5 组合化学的应用
• 1.2.1.5.1 在药物开发中的应用
• 1.2.1.5.2 在催化剂领域中的应用
• 1.2.2 固相组合化学
• 1.2.2.1 固相组合合成原理
• 1.2.2.2 固相组合合成优势
• 1.2.2.3 固相载体的物理性质
• 1.2.2.3.1 溶胀性
• 1.2.2.3.2 交联性
• 1.2.2.3.3 极性影响
• 1.2.2.4 固相载体的特点
• 1.2.2.5 连接剂（Linker）
• 2 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉和2-磺酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉的固相合成与生物活性筛选
• 2.1 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉和2-磺酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉的研究意义
• 2.1.1 4-芳胺基喹唑啉类衍生物研究现状及前景
• 2.2 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉和2-磺酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉的合成总路线与合成砌块选择
• 2.2.1 合成总路线
• 2.2.2 各步反应条件的探讨和合成砌块的选择
• 2.2.2.1 总反应路线反应条件的摸索和优化
• 2.2.2.2 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的组合库
• 2.2.2.3 2-硫酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的组合库
• 3 溶液相合成4位芳环具有吸电子取代基的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类化合物
• 4 实验部分
• 4.1 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉的固相合成
• 4.2 4位芳环具有吸电子取代基的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类化合物的溶液相合成
• 5 药理实验及结果分析
• 5.1 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉的生物活性
• 5.1.1 细胞的培养及传代及冻存
• 5.1.2 2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉的构效关系讨论
• 5.1.3 小结
• 5.2 4位芳环具有吸电子取代基的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类化合物的生物活性筛选
• 5.2.1 小结
• 参考文献
• 部分化合物的谱图
• 作者简历
• 硕士期间发表与未发表的论文