温度及pH双重敏感性树枝状大分子衍生物的设计合成与应用研究

论文摘要

本课题首次在较低代数聚酰胺胺（PAMAM）树枝状大分子表面通过修饰后引入功能化结构单元组,获得了具有温度和pH双重敏感性的树枝状大分子衍生物,所引入的功能化结构包括异丙酰胺（NIPAM）和二乙基酰胺（DEA）这两种酰胺结构,分别选取了具有酯基末端的G2.5和G3.5 PAMAM树枝状大分子作为表面进行修饰的底物。并通过载药释药试验推断了其发生相变时分子构象的变化,以及药物与PAMAM内部结构的相互作用关系。通过对G2.5和G3.5酯基末端的PAMAM树枝状大分子进行表面TRIS（三羟基化）化修饰,得到了表面多羟基化结构的产物,不仅使得树枝状大分子表面基团密度得以显著增加,更是增强了其水溶性,表面羟基化同时也降低了细胞毒性。以EDC.HCl作为偶联脱水剂,DMAP作为催化剂,通过酯化反应将NIPAM和DEA结构引入到TRIS化树枝状大分子表面,成功获得了温敏性。所得到的PAMAM-TRIS-NIPAM键合物经过核磁共振氢谱相关峰积分面积计算得到G2.5和G3.5 PAMAM-TRIS表面键合率分别为49.7%和49.3%,而PAMAM-TRIS-DEA的键合率分别达到了74.8%和78.0%。对PAMAM-TRIS-NIPAM键合物进行了溶血性试验,未发现溶血现象发生。以吲哚美辛为模型药物,研究了在不同pH条件下药物的释放行为,发现PAMAM-TRI-NIPAM作为药物载体并不能达到控制释放药物的目的,也就是在载体材料溶液产生相变前后,药物的释放并没有显著的差别,这说明,树枝状大分子表面键合接入的功能化结构组,虽然能引起温度和pH敏感的相转变,但是其并不能作为分子开关来控制释放包裹在内部空腔中的药物分子,内部空腔与外部环境连接的通道仍然存在,药物依然可以得到释放。但是,相对于未经修饰的PAMAM树枝状分子而言其具有一定的缓释药物作用。通过对药物与载体之间相互作用的研究得出,内部空腔包载的药物能较大的改变整个树枝状大分子的构象,分子量较高的药物分子的包载会通过物理挤压作用使得其内部骨架更为扩张。同时,酸性药物的引入会使骨架内部叔氨基质子化,综合起来引起的骨架变化更为明显,使得表面基团密度进一步减小,最终表现为其LCST （Lower Critical Swollen/Solution Temperature）值的升高。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 树枝状大分子简介
• 1.1.1 树枝状大分子概况
• 1.1.2 树枝状大分子研究的科学意义
• 1.1.3 树枝状大分子的结构与特性
• 1.2 树枝状大分子在生物医学领域的应用进展
• 1.2.1 PAMAM树枝状大分子在药物研究领域内的应用
• 1.2.2 PAMAM树枝状大分子在医药诊断方面的应用
• 1.3 温度及pH敏感性高分子材料
• 1.3.1 智能高分子材料概述
• 1.3.2 温度及pH敏感性树枝状聚合物
• 1.3.3 课题研究的目的和意义
• 第二章 树枝状大分子的合成
• 2.1 引言
• 2.2 试剂和仪器
• 2.2.1 试剂
• 2.2.2 仪器
• 2.3 PAMAM树枝状大分子的合成
• 2.3.1 PAMAM树枝状大分子的一般合成路线
• 2.3.2 PAMAM树枝状大分子的合成及表征
• 2.3.2.1 G0.5 PAMAM树枝状大分子的合成
• 2.3.2.2 G1.5 PAMAM树枝状大分子的合成
• 2.3.2.3 G2.5 PAMAM树枝状大分子的合成
• 2.3.2.4 G3.5 PAMAM树枝状大分子的合成
• 2.4 表面羟基化PAMAM树枝状大分子衍生物的合成
• 2.4.1 酯基末端PAMAM表面引入TRIS结构合成方法
• 2.4.2 合成G2.5 PAMAM-TRIS 树枝状大分子衍生物
• 2.4.3 合成G3.5 PAMAM-TRIS 树枝状大分子衍生物
• 2.5 结果讨论
• 第三章 温度及pH敏感性树枝状大分子衍生物的合成
• 3.1 引言
• 3.2 试剂和仪器
• 3.2.1 试剂
• 3.2.2 仪器
• 3.3 功能化结构单元的合成
• 3.3.1 4-（isopropylamino）-4-oxobutanoic acid ——NIPAM结构单体的合成
• 3.3.2 4-（diethylamino）-4-oxobutanoic acid——DEA结构单体的合成
• 3.3.3 4-（2-（dimethylamino）ethoxy）-4-oxobutanoic acid ——DMA结构单体的合成
• 3.4 PAMAM-TRIS 表面功能化结构组的引入
• 3.4.1 PAMAM-TRIS-NIPAM键合物的合成与表征
• 3.4.1.1 G2.5 PAMAM-TRIS-NIPAM 键合物的合成及表征
• 3.4.1.2 G3.5 PAMAM-TRIS-NIPAM 键合物的合成及表征
• 3.4.2 PAMAM-TRIS-DEA 键合物的合成与表征
• 3.4.2.1 G2.5 PAMAM-TRIS-DEA 键合物的合成及表征
• 3.4.2.2 G3.5 PAMAM-TRIS-DEA 键合物的合成及表征
• 3.4.3 PAMAM-TRIS-DMA 键合物的合成
• 3.5 结果讨论
• 第四章 树枝状大分子衍生物的性质测定
• 4.1 LCST值检测及结果分析
• 4.1.1 紫外可见分光光度法测定LCST值方法
• 4.1.1.1 PAMAM-TRIS-NIPAM 键合物溶液LCST值测定及结果分析
• 4.1.1.2 PAMAM-TRIS-DEA 键合物溶液LCST值测定及结果分析
• 4.1.2 差示扫描量热法（DSC）测定LCST值及结果分析
• 4.2 树枝状大分子键合物其他性质的测试
• 4.2.1 样品固体DSC曲线测定
• 4.2.2 PAMAM-TRIS-NIPAM溶血性试验
• 4.3 PAMAM-TRIS-NIPAM的体外药物释放实验
• 4.3.1 模型药物
• 4.3.2 标准曲线
• 4.3.3 药物的包载
• 4.3.4 药物释放
• 4.3.5 药物释放结果
• 4.4 药物对树枝状大分子键合物性质的影响
• 4.5 结果讨论
• 第五章 结论与展望
• 5.1 全文结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 致谢