论文题目: 氢化可的松结晶过程研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 化学工程
作者: 陈建新
导师: 王静康
关键词: 氢化可的松,结晶热力学与动力学,蒸发溶析和冷却结晶过程
文献来源: 天津大学
发表年度: 2005
论文摘要: 氢化可的松(hydrocortisone, HC),化学名称为11β,17α, 21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,属肾上腺皮质激素类药。HC不仅是很重要的即效抗炎药和免疫抑制剂,而且具有低剂量、持续时间长、疗效确切等特点。它既可作为成药,又可作为其它药物的中间原料,是激素类药物中产量最大的品种。为了提高收率、降低成本,本文对HC的结晶过程进行了理论与实验方面的系统研究。通过结晶形态学研究,发现HC结晶存在多晶现象。改变溶剂种类、组成和操作条件等参数,成功地结晶出不同晶习(长方柱、六棱柱、针状、方块状和薄片状)、不同晶系(正交、单斜和六方)的HC产品。采用CCD面探测器X射线单晶衍射、XRD、TDA、TG、DSC、FBRM、PVM、CSD、IR、HPLC-MSD和SEM等仪器与方法,对HC的晶体群形态、分子构象、热性质、粒子分布等进行了观测、分析和表征。利用Cerius2软件预测了从甲醇中结晶出的HC晶体的晶习,通过对各晶面的表面附着能进行修正,理论计算得到的晶体形貌与实际晶体的形貌能较好地吻合。热力学性质决定结晶收率。本文测定了不同溶剂、不同溶剂组成和不同温度下的HC溶解度及超溶解度; 利用溶解度数据计算了结晶热。推导了普遍化溶解度方程; 采用溶解度参数计算活度系数,得到的溶解度计算值与实测值随操作参数的变化趋势基本一致; 还采用了人工神经网络对结晶热力学数据进行了分析关联。成核、晶体生长等动力学参数对于结晶分析、设计和操作非常重要。通过测定结晶诱导期,计算了HC结晶的固液表面能、表面熵因子并判别出晶体的连续生长机理。获得了HC结晶过程的成核速率方程和晶体生长速率方程。对Malvern和激光在线FBRM测量粒度的方法进行了理论与实验比较,应用在线PVM与FBRM清楚地观测到常规手段无法观测到的结晶成核与晶体生长过程,优化操作条件。根据HC结晶的热力学与动力学建立了HC蒸发溶析和冷却结晶过程模型,并进行了模拟求解,结合实验值分析确立了优化的操作时间表。考察了44种脱色剂和35种溶剂对HC粗品溶液的脱色效果、HC溶解度和结晶过程的影响。开发了蒸发溶析和冷却结晶的过程集成及溶剂循环利用的新工艺。该工艺优点在于:①所采用相对环境友好的溶剂,其毒性仅为原工艺所用溶剂毒性的5%～8%,且在体内没有蓄积作用; ②溶剂消耗量比原工艺节省30%以上; ③该工艺比原工艺可减少1～2步主要结晶步骤,收率提高5%～15%,容时生产能力提高,生产成本及能耗降低。产品质量超过了欧洲药典(IV)的标准。本文研究成果尚未见国内外专利及相关文献报道。
论文目录:
第一章 序论
1.1 结晶的沿革、展望及重要性
1.2 皮质激素现状
1.3 氢化可的松研究进展
1.3.1 氢化可的松性质
1.3.2 氢化可的松的作用
1.3.3 氢化可的松的合成原理及生产过程
1.4 本文研究背景及工作
1.4.1 国内外市场动态
1.4.2 问题的提出
1.4.3 研究课题的要求
1.4.4 课题研究意义
1.4.5 本文工作
第二章 氢化可的松纯化方法的研究
2.1 高效液相色谱分析
2.2 氢化可的松分离过程的选择
2.2.1 萃取分离
2.2.2 膜分离
2.2.3 超临界流体萃取
2.2.4 色谱分离
2.2.5 吸附分离
2.3 结晶技术
2.4 蒸发、溶析和冷却结晶及溶剂回收利用的新工艺
2.5 本章小结
第三章 氢化可的松结晶形态学研究
3.1 晶体结构与晶习
3.1.1 晶体结构
3.1.2 晶体结构的测定
3.1.2.1 晶体粉末衍射法
3.1.2.2 CCD 的结构及衍射原理
3.1.2.3 单晶衍射法
3.1.3 晶习的理论预测
3.1.3.1 BFDH 模型
3.1.3.2 PBC 模型和AE 模型
3.1.3.3 BCF 理论和Ising 模型
3.2 氢化可的松晶体的结构、热分析及形貌预测研究
3.2.1 实验药品和仪器
3.2.2 晶系的研究
3.2.3 热性质的变化
3.2.4 氢化可的松在异丙醇中的晶体生长及结构测定
3.2.4.1 晶体的生长
3.2.4.2 结构的测定
3.2.4.3 结果与讨论
3.2.5 氢化可的松甲醇溶剂化合物的晶体生长、结构与形貌
3.2.5.1 晶体的生长
3.2.5.2 结构的测定
3.2.5.3 结果与讨论
3.2.5.4 晶体形貌预测
3.3 本章小结
第四章 氢化可的松的结晶热力学研究
4.1 热力学理论
4.1.1 固液相平衡及溶解度预测
4.1.2 活度系数方程
4.1.2.1 正规溶液理论
4.1.2.2 无热溶液理论
4.1.2.3 Van Laar 理论
4.1.2.4 Wilson 方程
4.1.2.5 Redlich-Kister 方程
4.1.2.6 λh 方程
4.1.3 溶解度与介稳区
4.1.3.1 溶解度
4.1.3.2 介稳区
4.1.3.3 溶解度与介稳区的测定
4.2 氢化可的松在不同溶剂中的溶解度的研究
4.2.1 氢化可的松溶解度的理论分析
4.2.2 实验研究
4.2.2.1 试剂及实验装置
4.2.2.2 实验方法
4.2.3 实验结果与讨论
4.2.3.1 温度对溶解度的影响
4.2.3.2 溶剂配比对溶解度的影响
4.2.3.3 溶剂性质对溶解度的影响
4.3 介稳区的实验研究
4.3.1 实验研究
4.3.1.1 实验试剂及实验装置
4.3.1.2 实验方法
4.3.2 实验结果与讨论
4.4 其他物性
4.4.1 溶解热及结晶热的估算
4.4.2 熔点及熔化焓的测定
4.5 本章小结
第五章 氢化可的松结晶动力学研究
5.1 成核
5.1.1 均相成核
5.1.2 非均相成核
5.1.3 二次成核
5.2 晶体生长
5.2.1 溶质扩散
5.2.2 表面反应
5.2.3 表面熵因子与晶体生长机理的判别
5.3 结晶诱导期与表面张力
5.3.1 理论分析
5.3.2 氢化可的松结晶诱导期测定与表面张力的计算
5.3.2.1 试剂、实验装置与实验步骤
5.3.2.2 计算结果和结论
5.4 结晶动力学与粒数衡算方程
5.4.1 粒度和粒数衡算方程
5.4.2 质量衡算方程
5.4.3 晶体生长模型
5.5 实验部分
5.5.1 蒸发溶析结晶
5.5.1.1 试剂
5.5.1.2 实验装置
5.5.1.3 实验步骤
5.5.2 冷却结晶
5.5.2.1 试剂
5.5.2.2 实验装置
5.5.2.3 实验步骤
5.5.3 实验数据的测定及各参数的计算
5.5.4 粒度分布模型分析
5.6 动力学参数求解及结晶动力学方程
5.6.1 动力学参数求解
5.6.2 结晶动力学方程
5.7 不同仪器对晶体生长的表征
5.7.1 粒度分布的测定方法
5.7.2 FBRM 和PVM 简介
5.7.3 FBRM 测量的影响因素
5.7.4 实验部分
5.7.4.1 实验设备
5.7.4.2 实验样品
5.7.4.3 实验过程
5.7.5 实验结果及讨论
5.7.5.1 体积形状因子和变异系数
5.7.5.2 粒度测量结果
5.7.5.3 不同设备对粒径增长的表征
5.7.6 FBRM 与Malvern 粒度测量的理论比较
5.8 本章小结
第六章 氢化可的松结晶工艺研究
6.1 结晶工艺及实验方案设计
6.1.1 实验方案的设计思路
6.1.2 耦合结晶工艺拟考虑的因素
6.2 粗品的液相色谱-质谱联用分析
6.2.1 液相色谱-质谱联用仪及实验条件
6.2.2 液质联用仪测量结果及讨论
6.3 粗品溶液脱色研究
6.3.1 吸附技术简介
6.3.2 实验仪器及药品
6.3.2.1 主要实验仪器
6.3.2.2 实验装置图
6.3.2.3 实验用脱色剂
6.3.3 脱色实验
6.3.4 结果与讨论
6.3.5 脱色剂脱色效果分析
6.3.6 超声波对脱色过程的影响
6.3.7 脱色实验结论
6.4 结晶工艺过程的研究
6.4.1 溶剂的选择
6.4.2 结晶过程的影响因素
6.4.2.1 溶剂对氢化可的松结晶的影响
6.4.2.2 过饱和度的影响
6.4.2.3 搅拌的影响
6.4.2.4 晶种的影响
6.4.2.5 温度的影响
6.4.2.6 结晶方式的影响
6.4.3 实验步骤
6.4.4 最大收率的理论计算与实验测定
6.5 耦合结晶工艺的效果
6.6 结晶产品的分析
6.6.1 红外分析
6.6.2 高效液相色谱分析
6.6.3 热分析
6.7 本章小结
第七章 数学模型建立与结晶过程模拟
7.1 过程模拟慨述
7.2 人工神经网络在结晶中的应用
7.2.1 人工神经网络概述
7.2.2 网络结构及其学习算法的研究
7.2.2.1 小波时频定位特性
7.2.2.2 采用小波基作为隐层激活函数的FNN
7.2.2.3 网络的构造性学习算法
7.3 人工神经网络模拟实验结果
7.4 蒸发、溶析结晶过程数学模型与求解
7.4.1 模型建立
7.4.2 模型求解
7.4.2.1 采出液量与结晶器内溶液浓度的函数关系
7.4.2.2 数值求解及模拟流程
7.5 结晶模拟结果与讨论
7.5.1 模型可靠性验证
7.5.2 恒定过饱和度的结晶操作
7.6 最佳操作时间表
7.7 本章小结
第八章 结论与建议
8.1 结论
8.2 论文创新点
8.3 建议
参考文献
发表论文
附录
致谢
发布时间: 2006-05-24
参考文献
- [1].7-ADCA反应结晶过程研究[D]. 刘越.天津大学2003
- [2].7-氨基头孢烷酸反应结晶过程研究[D]. 王水.天津大学2005
- [3].蒿甲醚抗溶剂结晶过程的研究[D]. 张扬.华南理工大学2010
- [4].蛋白质结晶过程的模拟优化和实验研究[D]. 刘晶晶.中国海洋大学2010
- [5].高纯对甲酚精制熔融结晶过程的研究[D]. 许长春.天津大学2010
- [6].红霉素结晶过程研究[D]. 陈葵.华东理工大学2011
- [7].氨噻肟酸结晶过程研究[D]. 周志茂.北京化工大学2011
- [8].5’-鸟苷酸二钠溶析结晶过程研究[D]. 刘宝树.天津大学2007
- [9].硫酸铵结晶过程的研究及其固—液多相流的计算流体力学研究[D]. 朱振兴.天津大学2008
- [10].地塞米松磷酸钠耦合结晶过程研究[D]. 郝红勋.天津大学2003
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