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糖尿病治疗药瑞格列奈的合成研究

2020-11-29阅读(521)

糖尿病治疗药瑞格列奈的合成研究

论文摘要

本文简述了目前我国糖尿病的现状及药物市场。相比于传统的治疗药物,瑞格列奈作为新型的胰岛素分泌促进剂,能够快速有效的控制病人餐时血糖浓度,被誉为“膳食葡萄糖调节剂”。为了成功合成瑞格列奈,本文对工艺中涉及的两个关键中间体（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺（3）和3-乙氧基-4-甲氧羰基苯乙酸（4）的合成进行了详细考察。经过反复研究,本文选用2-氟苯腈为原料,经哌啶的亲核取代、格氏试剂的加成反应,与盐酸羟胺成肟后,还原得到3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺（rac-3）,最终经手性拆分法来制备化合物（S）-（+）-3。有关rac-3的动力学拆分,本文首次选用L-（+）-酒石酸为拆分试剂,通过不断优化、考察,发现在甲醇:乙腈（1:4）的溶剂体系中,并有少量消旋化试剂丁酮存在的情况下,初步完成了rac-3的拆分,证明了拆分方法的可行性,为进一步试验提供了基础。以4-甲基水杨酸为原料,与溴乙烷同时进行酯化与醚化反应,再经溴代、氰基取代、水解成二酸后,再将二酸反应成双酯,选择性水解合成了化合物4。为考察合成路线的可行性,本文采用rac-3为原料来合成消旋体的瑞格列奈,并对相关工艺进行详细优化。基于本文中新方法拆分rac-3取得的初步结果,故药用规格的瑞格列奈选择性合成基本可行。相关研究正在深入进行中。本文所涉及的重要中间体和消旋体瑞格列奈的结构均经1H-NMR和MS谱确证。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 第一章 引言
  • 1.1 糖尿病及其治疗药物的现状
  • 1.2 糖尿病的临床分类
  • 1.3 糖尿病及其并发症治疗药物
  • 1.4 非磺酸服类胰岛素分泌促进剂—瑞格列奈
  • 第二章 瑞格列奈合成路线的选择
  • 2.1 化合物3的合成路线
  • 2.2 化合物4的合成路线
  • 2.3 瑞格列奈的合成路线
  • 第三章 瑞格列奈合成工艺的考察与研究
  • 3.1 化合物3中手性中心构建方法的考察
  • 3.2 瑞格列奈合成工艺的考察
  • 3.3 3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺（rac-3）的手性拆分考察
  • 第四章 实验部分
  • 4.1 2-哌啶苯腈（10）的制备
  • 4.2 3-甲基-1-[2-1（-哌啶基）苯基]丁酮（8）的制备
  • 4.3 3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁肟（30）的制备
  • 4.4 3-甲基-1-[2-1（-哌啶基）苯基]丁胺（rac-3）的制备
  • 4.5 2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯（32）的制备
  • 4.6 2-乙氧基-4-溴甲基苯甲酸乙酯（33）的制备
  • 4.7 2-乙氧基-4-氰甲基苯甲酸乙酯（34）的制备
  • 4.8 3-乙氧基-4-羧基苯乙酸（35）的制备
  • 4.9 2-乙氧基-甲氧羰基甲基苯甲酸甲酯（36）的制备
  • 4.10 3-乙氧基-4-甲氧羰基苯乙酸（4）的制备
  • 4.11 2-乙氧基-4-[2-（3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]-丁基）氨基-2-乙酰基]苯甲酸甲酯（rac-2）的制备
  • 4.12 2-乙氧基-4-[2-（3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]-丁基）氨基-2-乙酰基]苯甲酸（rac-1）的制备
  • 4.13 （S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺（3）的制备
  • 第五章 结论
  • 参考文献
  • 发表文章
  • 致谢
  • 附图

    • 相关论文文献

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