复方烟酸辛伐他汀片的研制与质量标准研究

论文摘要

烟酸是一种水溶性的维生素B,是最早用于调脂的药物之一,有很强的增加高密度脂蛋白（HDL）作用,但降低低密度脂蛋白（LDL）作用较弱。它疗效确切但副作用大,宜制成缓释制剂。辛伐他汀是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂,是当今一线调脂药物,它的作用正相反,对降低LDL具有显著效果,但对增加HDL作用较弱。两者联合使用,既可增强其降血脂作用,又能减少用药次数,同时缓解高胆固醇血症疗效要比服用单方制剂更为明显。将烟酸与辛伐他汀制成日服药一次的复方制剂,其中烟酸作为缓释部分,辛伐他汀为速释部分。在相关文献和预试验的基础上,以国内上市的烟酸缓释片本悦?作为对照片,体外药物释放为指标,利用正交设计筛选出烟酸层中各原、辅料的最佳配比。以辛伐他汀在45min时溶出度作为指标,确定了辛伐他汀层的处方。确立各层的处方后,制备了三批样品。采用紫外分光光度法绘制了烟酸的标准曲线,建立了测定缓释层中烟酸含量的分析方法,并对该方法进行了精密度试验、稳定性试验、回收率试验等方法学考察。以本悦?作为对照,比较了自制片中烟酸在水、0.1mol/L盐酸及pH6.8磷酸盐缓冲液三种溶出介质中的释放情况。探讨了烟酸在不同转速（50r/min、75r/min、100r/min）、溶出方式（桨法、转篮法）下的释药行为。测定了三批样品中烟酸的释放度。采用Higuchi方程,模拟了对照片和三批自制片的Higuchi回归方程,并得出了各回归方程的相关系数。根据美国FDA规定的相似因子比较法,以本悦?作为对照,计算了三批样品的f2值。采用高效液相色谱法（HPLC）绘制了辛伐他汀的标准曲线,建立了测定速释层中辛伐他汀含量的分析方法,并对该方法进行了精密度试验、稳定性试验、回收率试验等方法学考察。由于辛伐他汀在复方制剂中含量少于5%,测定了三批样品中辛伐他汀的含量均匀度。结果表明:（1）烟酸和辛伐他汀的浓度分别在2.51～25.10和4.62～27.72μg/mL有良好的线性关系（r=0.9995和0.9998）,样品的回收率分别为99.89%（n=9,RSD=0.57%）和100.1%（n=9,RSD=0.29%）,辛伐他汀的含量均匀度亦符合要求,说明建立的烟酸和辛伐他汀的分析方法有效、可行,适用于复方烟酸辛伐他汀片的质量控制。（2）自制的复方烟酸辛伐他汀片中烟酸为24h缓释制剂,在3、9和16h三个取样点上,烟酸累积释放度分别满足10%～30%、40%～60%和75%以上的要求;辛伐他汀在45min时,溶出度在80%以上;3个月加速考察和6个月长期稳定性考察结果显示烟酸、辛伐他汀外观合格,标示量、释放度无明显变化,说明自制的复方烟酸辛伐他汀片工艺可行,质量可靠。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.1 研究背景
• 1.2 剂型选择
• 1.3 国内外上市情况
• 1.4 市场前景分析
• 第二章 复方烟酸辛伐他汀缓释片的研制
• 2.1 药品、材料和仪器
• 2.2 复方烟酸辛伐他汀缓释片的设计与制备
• 2.3 烟酸缓释层处方筛选与优化
• 2.4 制剂初步稳定性试验
• 2.5 讨论
• 2.6 小结
• 第三章 质量标准研究
• 3.1 药品、材料和仪器
• 3.2 烟酸体外分析方法的建立
• 3.3 辛伐他汀体外分析方法的建立
• 3.4 讨论
• 3.5 烟酸辛伐他汀片的质量标准
• 3.6 小结
• 全文结论
• 附录
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表论文清单
• 学位论文评阅及答辩情况表