FXR及其靶基因调节肝内胆汁淤积孕鼠胆汁酸代谢的分子机制研究

论文摘要

目的:建立肝内胆汁淤积症孕鼠模型,检测法尼醇受体（Farnesoid X receptor ,FXR）及其靶基因小异二聚体伴侣（Small heterodimer partner ,SHP）、胆固醇7a-羟化酶（Cholesterol-7 -hydroxylase ,CYP7A1）在孕鼠肝脏的表达情况,从胆汁酸合成自身反馈调节角度探讨FXR及其靶基因SHP、CYP7A1在妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）发病机制中的作用。方法:孕15天SD大鼠30只随机分成两组:生理盐水（NS）组和苯甲酸雌二醇（EB）组,每组15只,分别给予NS 2.5 mg·kg-1·d-1和EB 2.5 mg·kg-1·d-1,连续5天。用药前与用药后第5天分别测血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）水平,测量胎鼠生理指标,同时观察肝脏形态学变化。并应用RT-PCR和Western blot技术分别检测肝脏FXR、SHP、CYP7A1三者mRNA和蛋白的表达。结果:用药后EB组孕鼠ALT、AST、ALP、TBA、TBIL、DBIL比用药前显著升高（P<0.01）,NS组用药前后无明显变化（P>0.05）;EB组孕鼠肝脏出现肝内胆汁淤积表现,NS组肝脏形态结构正常;EB组胎鼠体重、身长、尾长与NS组比较,无明显差异（P>0.05）,而死胎率显著高于NS组（P<0.01）;EB组FXR、SHP、CYP7A1三者mRNA和蛋白的表达均显著高于NS组（P<0.01）。结论:苯甲酸雌二醇具有明确的诱发孕鼠肝内胆汁淤积症的作用。苯甲酸雌二醇诱导的胆汁淤积促进肝脏FXR及其靶基因SHP、CYP7A1的表达增加,而CYP7A1表达增加导致胆汁酸合成增加,这可能是ICP发病机制之一。

论文目录

• 符号说明
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 苯甲酸雌二醇诱导肝内胆汁淤积症孕鼠模型的建立及其对胎鼠的影响
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 第二部分 FXR、SHP 及CYP7A1 在正常孕鼠与肝内胆汁淤积症孕鼠肝脏的表达及意义
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 全文总结
• 参考文献
• 附图
• 文献综述
• 致谢
• 研究生期间发表的论文目录