论文摘要
目的:为提高5-氟尿嘧啶（5-Fu）的口服吸收效果,制备包被5-氟尿嘧啶的壳聚糖-聚天冬氨酸（CTS-Pasp-5FU）纳米粒子,观察其对裸鼠人胃癌SGC-7901移植瘤模型的治疗效应。方法:壳聚糖、聚天冬氨酸通过离子凝胶化反应包被5-FU制备CTS-Pasp-5FU纳米粒子,用动态光散射（DLS）观察缓冲溶液中的粒径大小及其分散性,投射电镜（TEM）观测纳米粒子形态结构,HPLC法检测离心后上清液中5-FU的浓度,并计算载药率及包封率。无特定病原菌（SPF）环境下建立裸鼠人胃癌SGC-7901皮下移植肿瘤模型,根据给予的不同制剂随机分为4组,为壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶（CTS-Pasp-5Fu）纳米粒子组（相当于含5-Fu 1.25mg/ml）、5-Fu组（1.25mg/ml）、壳聚糖-聚天冬氨酸组（CTS-Pasp）、生理盐水组。每只裸鼠每天的灌胃剂量为25mg/kg/次,治疗当日开始隔日测量肿瘤体积及裸鼠重量,并根据公式计算肿瘤生长抑制率及瘤重抑制率,14天内观察药物对肿瘤的治疗效应。治疗结束后,取裸鼠血清检测血白细胞计数、谷丙转氨酶、总胆红素、肌酐,并取股骨骨髓行造血干细胞集落形成实验。将取出的肿瘤标本行光镜组织学检查及免疫组化检测。结果:CTS-Pasp-5Fu纳米粒子的粒径为190nm,分散均匀,载药率和包封率分别为40.2%、30.9%。治疗结束时,5-FU组死亡裸鼠2只,其余三组裸鼠一般状况可。与生理盐水组比较,CTS-Pasp组、5-Fu组、CTS-Pasp-5FU纳米粒子组的肿瘤生长抑制率分别为5.58%、58.69%、70.82%,瘤重抑制率分别为5.09%、65.3%、72.79%,5-Fu组及CTS-Pasp-5Fu组与生理盐水组相比差异均有显著性（P＜0.05）,CTS-Pasp与生理盐水组无显著性差异。与生理盐水、CTS-Pasp组、CTS-Pasp-5FU纳米粒子组相比,5-Fu组骨髓粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）的形成数量明显降低（P＜0.001）,总胆红素、谷丙转氨酶明显增高（P＜0.05）,血白细胞总数及肌酐水平各组相似。组织学显示壳聚糖-聚天冬氨酸-5FU组肿瘤变性坏死均较其他3组严重,免疫组化结果显示5-FU组及CTS-Pasp-5FU组均不同程度下调bcl-2表达、上调bax表达,与生理盐水组比较均具有显著性差异（P＜0.05）,其中CTS-Pasp-5FU组的调节作用比5-FU组增加（P＞0.05;P=0.21）。结论:通过离子凝胶化反应可以成功制备纳米级的包被5-氟尿嘧啶的壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子,可明显提高5-氟尿嘧啶的抗肿瘤效果,并有效降低5-氟尿嘧啶的肝毒性及骨髓抑制等不良反应,是一种安全有效的新型载药抗肿瘤制剂,具有良好的临床应用前景。
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