论文摘要
药物的水不溶性问题是药物药理活性提高和新药研究开发的主要障碍之一。在新开发的化学实体中,有50%以上的药物为水中不溶或难溶,直接导致了许多药物极低的或者是很不稳定的生物利用度,并由此引发药物巨大的毒副作用,而许多有价值的化学实体将无法进入临床。采用一些新的制剂技术,比如乳化、增溶、助溶,以及微乳等方法,可在一定程度上弥补因药物难溶性问题所带来的上述缺陷。但这些技术往往又会因制剂遇到体液被大量稀释而失去其固有的作用。因此,目前还没有从根本上解决难溶性药物的吸收问题。上世纪末出现的纳米结晶技术为解决难溶性药物的口服吸收带了希望,到目前为止,已有数个纳米化的难溶性药物口服制剂在国外上市,这些新制剂药物的吸收更好、且吸收比较规则,生物利用度有一定程度的提高,并且可消除药物吸收的食物效应。本课题采用水性溶剂扩散技术制备难溶性药物非诺贝特的纳米粒,考察纳米粒组成成分、药物溶剂、水性分散介质配方和制备条件对制得纳米粒粒径与稳定性的影响；分别采用冷冻干燥和喷雾干燥法对制得的药物纳米粒进行粉末化,考察干燥用保护剂组成和制备工艺对纳米粒再分散性和再分散稳定性的影响；取干燥得到的纳米粒粉末,制备非诺贝特纳米混悬剂胶囊,考察其体外溶出特性；分别在空腹和饱腹条件下,对大鼠灌胃纳米混悬剂,考察其体内吸收特性,并与市售微粉化非诺贝特胶囊进行对照,评价其相对生物利用度。结果显示,以0.05%的壳聚糖、0.2%聚乙烯醇(PVA)和0.1%泊洛沙姆为水相,采用溶剂扩散法可快速制备非诺贝特纳米粒,制得的纳米粒平均粒径为333.9±50.2nm,表面电位24.2±1.2mv；该纳米粒混悬体系在室温下放置5小时,其平均粒径无明显变化,符合生产中后处理的要求。以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188和甘露醇为保护剂,通过喷雾干燥法制备药物纳米粒的干粉,该纳米粒干粉加水后可迅速水化,水化再分散后的纳米粒平均粒径为272.2±43.1nm,再分散的纳米粒在体外1小时内可维持在纳米尺度范围内,能够满足药物在体内的吸收要求。制备的非诺贝特纳米混悬剂胶囊的体外溶出速度比市售的微粉化胶囊(力平之)稍慢,但45分钟的累积溶出量达到60%以上,高于药典标准；与市售胶囊相比,在饱腹和空腹条件下,其相对生物利用度分别达到136.45%和148.48%。