代军杨胜利彭明尧陈建新（四川省攀枝花市中心医院肿瘤中心四川攀枝花617067）
【摘要】目的比较肝动脉化疗栓塞（TACE）结合三维适形放射治疗(3DCRT)与单纯介入肝动脉化疗栓塞(TACE)对原发性肝癌(PHC)的疗效。方法56例PHC患者分为2个组，Ａ组28例(3DCRT+TACE，先TACE1～3次，3DCRT45～60Gy)，Ｂ组28例(TACE2～3次)。介入化疗选用顺铂60～100mg、阿霉素40mg、丝裂霉素20mg或5-FU1000～1500mg，顺铂60～80mg，ADM40mg(或MMC10～20mg)。放射源为BJ-6B6MVX线直线加速器。结果有效率Ａ组CR+PR27例，总有效率为96%；Ｂ组CR+PR17例，总有效率为60.7%(P<0.01)。并发症主要为发热，白细胞下降，肝功能不全，急性胃肠道反应。癌灶体积与疗效有关，PTV≤216cm3者完全缓解(CR)7/8，PTV>216cm3者CR为1/8(P<0.01)。结论PHC疗效3DCRT+TACE优于单纯TACE。并发症主要是发热、白细胞下降和肝功能不全，急性胃肠道反应。
【关键词】肝肿瘤放射疗法栓塞三维适形
肝癌最理想的治疗方法是根治性手术切除，但在就诊时有80%[1]左右的患者不宜手术。肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌近期缓解率高，被认为非手术治疗的首选疗法，但其远期疗效不够理想。近十年来，随着影像学的发展，尤其是三维适形放射治疗(3DCRT)的应用，多项临床研究已证实了局部照射治疗肝癌是安全而有效的[2～4]，而TACE结合3DCRT则被一致认为是目前较好的一种治疗方法[5～7]
我院自2003年8月起，采用TACE结合3DCRT大分割照射28例不能手术治疗的原发性肝癌患者，并与同期接受单纯TACE的28例原发性肝癌疗效进行了比较，现将结果报道如下：
1材料与方法
1.1病例资料：
2003年8月至2005年1月，我院收治不能手术切除的原发性肝癌患者采用TACE结合3DCRT大分割照射28例（A组）与同期接受单纯TACE的28例原发性肝癌（B组）的临床资料见表一(略)。两组患者均满足下列条件：(1)卡氏评分(ＫＰＳ)≥70分；(2)没有明确的黄疸、腹水、恶病质及远处转移灶；
1.2肝动脉化疗栓塞(TACE)：
采用右侧股动脉Seldinger技术穿刺，插入4～6Ｆ的导管，经造影证实导管头位于肝动脉给予灌注化疗，一般选择顺铂60～100mg、阿霉素40mg、丝裂霉素20mg或5-ＦＵ1000～1500mg，顺铂60～80mg，ＡＤＭ40mg(或MmＣ10～20mg)，明胶海绵选择性栓塞肝动脉，每4～8周1次，伴有门静脉癌栓者不用碘油和明胶海绵栓塞辅助治疗。
肝功能不好者给予阿拓莫兰1.8ｇ静脉点滴注射/日。如治疗中出现恶心、呕吐等反应，给予格拉司琼对症处理。
1.3三维适形放射治疗方法：
所有患者均先行肝动脉灌注化疗(TACE)，TACE治疗后给予3DCRT，TACE与3DCRT的一般间隔2周。3DCRT采用上海拓能公司全身三维适形放疗系统,WiMRT三维治疗计划(TPS)和BJ-6B6ＭＶＸ射线直线加速器,TPS为3DCRT的一部分。首先患者取仰卧位，双手交叉上举置于头顶，将患者放置在真空负压袋上，平卧舒适后抽真空，在患者体表与体模、体模与治疗床处标记相对位置，减少摆位误差，同时予腹块加压，减少呼吸影响。然后在平静呼吸下，行螺旋CT的强化扫描，扫描层厚3～5mm，将图象数据经网络传输至TPS工作站，勾画靶区，三维重建。具体步骤如下：①勾画患者体表轮廓、重要组织器官及靶区重建，计划靶体积(PTV)在靶体积(GTV)的基础上向上下外扩1.0～2.0cm，向左右外扩0.5～1.0cm；多发病灶相邻之间≤2cm的按单个病灶勾画靶区，﹥2cm分别勾画靶区;PTV中位体积为652.8cm3(98.9～896.8cm3)。②适形放射治疗计划设计：三维重建后根据靶体积、形状、大小选取等中心，确定处方剂量及重要组织器官剂量；以ＰＴＶ几何中心为射野等中心，一般采用5～6个适形野。③适形放射治疗计划优化：利用TPS对射野数量、入射方向进行优化，采用剂量体积直方图(DVH)进行评估，90%等剂量面完全覆盖PTV，PTV内部剂量差异为±10%，重要组织器官如脊髓等受照射剂量均控制在可接受的范围之内。④适形放射治疗计划的实施与验证：治疗计划完成后，制作铅模，在BJ-6B6ＭＶＸ线直线加速器上进行模拟验证，确保各治疗参数无误后执行治疗计划；⑤剂量、分次、时间见表二(略)。
1.4随访：
所有患者均顺利完成治疗计划，治疗结束前后采用彩超、CT或ＭＲＩ、ＡＦＰ及血生化指标观察肿瘤局部病灶情况。治疗结束后每1～3个月随访1次。自TACE治疗开始之日起随访生存期。全组病例随访率100%，随访时间6～16个月。
观察指标：胃肠道急性反应情况(UICC标准)，ＫＰＳ(卡氏记分)评分，相关的血生化指标的变化和骨髓抑制情况，治疗。3、6个月后复查CT观察疗效。疗效观察使用UICC标准[8]。ＣＲ(CompleteResponse，完全缓解)；ＰＲ(PartialResponse，部分缓解)；ＮＣ(NoChange，无变化)；ＰＤ(ProgressiveDisease，进展)。
用SPSS12.0统计软件包进行统计处理，两组资料比较采用χ2和ｔ检验；近期疗效采用Fisher确切检验法。
2结果
两组治疗效果见表三、表四(略)
治疗后血生化改变肝功能治疗前后无显著意义的变化；癌灶体积与疗效有关，A、B组6个月时ＰＴＶ≤216cm3[1]者完全缓解(CR)7/8，ＰＴＶ>216cm3者ＣＲ为1/8(Ｐ<0.01)。A、B组Ⅰ、Ⅱ级骨髓抑制发生率为分别为18例、8例具有显著意义(Ｐ=0.015)，经用集落刺激因子等处理，不需中断治疗。急性胃肠道反应占54%，非感染性发热占38%，经对症治疗后症状好转，未影响治疗。
3讨论
TACE集化疗和血管栓塞于一体，对肿瘤进行杀灭并造成其吸收营养障碍而达到治疗目的。TACE被认为是目前非手术治疗肝癌的首选方法，但是单一采取TACE治疗疗效并不理想[6，9，10]。究其原因：①TACE术后肿瘤边缘存在门静脉供血，肿瘤边缘的肿瘤细胞仍可存活。②栓塞血管再通或侧支循环建立。③栓塞效果不理想。据报道当肿瘤直径大于3cm时，TACE术后肿瘤坏死率不超过44%[11]。而3DCRT与TACE结合，可以扬长避短，能够克服TACE的缺点，利用3DCRT精确定位、精确摆位、精确治疗的优势，对栓塞效果不理想的和(或)肿瘤边缘实施进一步的治疗，达到综合治疗目的，文献报导取得了较好的疗效[6，9]。一方面，TACE可把大部分肿瘤细胞杀灭，使肿瘤缩小，通过缩小放射治疗照射野，提高正常肝脏组织的放射耐受性。另外，据报道，抗癌药物与超液态碘油混合后，在肝脏肿瘤内可维持相对高的浓度达27ｄ，47ｄ后方下降至正常水平[12]，所以TACE后也可利用栓塞剂中所含顺铂、丝裂霉素[8]等化疗药物滞留在肝肿瘤内增加放射治疗敏感性。另一方面，利用3DCRT精确的高剂量照射：①可阻断门静脉供血及代偿供血，使TACE后复发明显降低；②放射治疗与化疗交替进行，能对同一肿瘤中不同亚群细胞发生作用，且动脉化疗使肿瘤细胞周期同步化，减少肿瘤细胞对治疗的抗拒性，有利于放射治疗的杀灭[13]；③对于一些少血供肿瘤而乳化碘油充盈不良者，3DCRT可针对此部位，提高放射剂量，提高肿瘤局部控制率；④TACE后行3DCRT使肿瘤内碘油和药物储留时间明显延长，避免了反复用TACE治疗，使肝功能严重受损害。
在一定程度上，ＡＦＰ的动态变化可以反应肝癌细胞的增殖情况，两组治疗前ＡＦＰ升高的53例，治疗后6个月下降达30例，差异有显著意义(Ｐ<0.01)。肝硬化不是放疗的禁忌证，只要不是有严重肝硬化伴肝功能损害，放疗即可进行[14]，A组患者7例合并肝硬化，肝功能治疗前后无显著意义的变化。
影响治疗及预后的因素：(1)癌灶体积大者，不利于三维适形根治性放射治疗，达不到根治的目的。原因有：一是肿块大，肿块中的静止细胞及乏氧细胞数目较多，这类细胞对放射治疗不敏感；二是肿块较大的肝癌，由于放疗面积大，对正常肝组织的损害及放疗毒副反应都较大，患者常不能耐受较高剂量的放疗，从而影响了远期疗效[15～17]。(2)毒副反应与疗效：毒副反应重者须减少TACE治疗的次数，因可能延误癌的最佳治疗时机。两组病例均有不同程度的消化道反应，部分病例出现骨髓抑制和发热现象，A组较B组多见，但多为ＷＨOⅠ、Ⅱ级，经对症支持不影响治疗进行。如各种原因不能手术切除的肝癌，介入结合三维适形放射治疗是非手术的优选方案，疗效优于肝动脉化疗栓塞，副作用轻微可以耐受，在延长患者的生存期和提高生活质量方面均较满意。
参考文献
[1]李玉,闫英,张海波,等.适形放射治疗结合介入治疗不宜手术的原发性肝癌.中华放射肿瘤学杂志,2003,3,12卷第.1期:30-32.
[2]ChengJC，ChuangVP，ChengSH，etal.Localradiotherapywithorwithouttranscatheterarterialchemoemblizationforpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma.IntJRadiat，2000，47：435-442.
[3]Chia-HsienCJ，ChuangVP，ChengSH，etal.Unresectablehepatocellularcarcinomatreatedwithradiotherapyand/orchemoembolization.IntJCancer，2001，96：243-252.
[4]陈龙华，官键.单纯性适形放疗中晚期原发性肝癌的疗效评价.第一军医大学学报，2003，23：55-57.
[5]郭伟建，于尔辛，易成，等.肝动脉化疗栓塞结合外照射治疗大肝癌的预后因素分析.中华肝脏病杂志，2002，10：167-169.
[6]SeongJ，ParkHC，HanKH，etal.Localradiotherapyforunresectablehepatocellularcarcinomapatientswhofailedwithtranscatheterarterialchemoembolization.IntJRadiatOncolBiolPhys，2000，47：1331-1335.
[7]冷祝强，梁赵玉，石栅，等.肝癌介入治疗放射治疗及综合治疗的疗效分析.中华放射肿瘤学杂志，2000，9：99-101.
[8]PlumbJA，GerritsenM，WorkmanP.DT-diaphoraseprotectscellsfromthehypoxiccytotoxicityofindoloquinoneEO9.BrJCancer，1994，70：11361143.
[9]SeongJ，KeumKC，HanKH，etal.CombinedtranscatheterarterialchemoembolizationandLocalradiotherapyofunresectablehepatocellularcarcinoma.IntJRadiatOncolBiolPhys，1999，43：393-397.
[10]HiguchiT，KikuchiM，OkazakiM，etal.hepatocellularcarcinomaaftertranscatheterhepaticarterialembolization.Ahistopathologicstudyof84resectedcases.Cancer，1994，73：2259-2263.
[11]HeeCP，JinsilS，KwangHH，etal.Dose-responserelationshipinlocalradiotherapyforhepatocellularcarcinoma.IntJRadiatOncolBiolPhys,2002，54：150-155.
[12]RaoulJL，HeresbachD，Bretagne，etal.Chemoembolizationofhepatocellularcarcinomas.Astudyofthebiodistributionandpharmacokineticsofdoxorubicin.Cancer，1992，70：585-590.
[13]郭伟剑，宋明志，于尔辛，等.肝动脉化疗栓塞结合外放射治疗肝癌的研究.中华肿瘤杂志，1999，21：25-28.
[14]于金明，李建彬.原发性肝癌的放射治疗.齐鲁肿瘤杂志,1999，6卷第2期，89.
[15]于尔辛.原发性肝癌放射治疗20年的体会.肿瘤，1986,6：188-189.
[16]汤钊猷.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993，360-363.
[17]于尔辛.肝癌的放射治疗.实用外科杂志.1986，6：157-159.