小儿急性呼吸窘迫综合征临床流行病学和肺保护性通气实验研究

论文摘要

前言急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是严重威胁各年龄层人群的临床危重症。它集呼吸、循环、血液、代谢、炎症等方面的严重障碍于一身，与呼吸机技术的进步紧密相连，被称为临床危重症的“典型范例”。ARDS是儿科重症监护病房（PICU）最为棘手的疾病之一，也是急性严重呼吸综合征（SARS）及禽流感患儿主要死因，近年已成为欧美发达国家小儿危重病的主攻内容。1994年ARDS欧美联席会议（AECC），颁布了ARDS新定义：1、急性起病；2、PaO2／FiO2≤200 mmHg（不论PEEP水平如何）；3、前后位胸片两侧浸润影；4、肺动脉楔压≤18mmHg或临床无左房压增高证据。小儿ARDS为PICU的少见病症，攻克这一临床医学重症必然期待多中心协作以获取具有统计学力度的样本。我国在世界上拥有最丰富的病儿资源，构建全国小儿ARDS协作组，整合PICU病儿资源，开展临床多中心研究，应能提高我国小儿危重医学临床研究水平，并使之在国际儿科研究中占有一席之地。我们组织全国25家省市级儿童医院及综合医院儿科的PICU，成功组建全国小儿ARDS协作组，开展了一项多中心临床流行病学调查；同时结合临床流行病学获得的启示，针对国际肺保护性通气策略中新兴但尚有争议的超常规机械通气治疗手段—ARDS开放肺技术（OLC），开展了一项动物实验。我们希望通过前项研究，获得我国关于小儿ARDS较为全面的资料及数据，并为进一步组织实施小儿危重病多中心、前瞻性临床协作研究和构建我国小儿危重病协作网进行一些尝试；而动物实验的研究则进一步寻求有效的小儿重症ARDS救治措施，如果安全且有效，则可以为下一步开展合理的临床干预研究提供前期实验依据。第一部分小儿ARDS急性呼吸窘迫综合征前瞻性多中心临床流行病学调查背景ARDS是儿科临床危重症，伴有低发病率、高病死率和高医疗费用。1994年ARDS AECC，颁布了ARDS新定义：1、急性起病；2、PaO2／FiO2≤200 mmHg（不论PEEP水平如何）；3、前后位胸片两侧浸润影；4、肺动脉楔压≤18 mmHg或临床无左房压增高证据。临床流行病学调查可提供疾病发病情况和发病规律的第一手资料，为进一步开展临床研究、诊断治疗的标准化及临床资源的合理配置提供可靠依据。国际上既往关于小儿ARDS的临床流行病学调查资料显示，PICU中ARDS的患病率为0.7-4.2％，病死率为30-70％。但大多研究为回顾性单中心研究。国际尚未见以94年欧美联席会议ARDS新定义为基础的小儿多中心临床流行病学研究，而国外既往的流行病学调查结果并不能反映我国的发病情况和发病规律，因此，有必要获取我们自己的临床流行病学资料。目的前瞻性调查我国儿科重症监护病房收治小儿ARDS的状况，探讨其在我国PICU中的患病率、病死率、原发病、诊断特点、疾病负担、及病死相关因素等。方法组织全国25家拥有PICU建制的儿童医院组建小儿ARDS协作组，对2004．1．1-2005．6．30期间（各家医院均为12个月）收入参加医院PICU的所有年龄在生后29天-14周岁的危重患儿进行前瞻性调查。PICU危重病儿收治数按国内小儿危重评分及美国PICU入出院指南进行筛选后确定，作为同期小儿ARDS在PICU中患病率的基数。ARDS按94年欧美联席会议标准进行诊断。患儿入选ARDS后，前五天每12小时，五天后每天收集一次数据，大于21天者每周收集两次数据，数据包括：人口学特征、呼吸机参数、气体交换、肺力学及血液动力学指标、器官功能、病人预后和疾病负担等。指定复旦大学附属儿科医院为调查协调中心，负责管理调查工作和数据质量的监控；建立中心数据库和协作组自己的网站及基于网页的数据录入方式，以实现数据的及时呈递和信息的快捷沟通。所有资料应用软件SPSS 11.0进行统计分析。结果25家PICU12个月总收治病人数为12 018例，符合危重病例标准者7 269例，PICU危重病儿病死率为6.7％（485／7 269），ARDS 105例，病死64例，患病率为1.44％（105／7 269），病死率为61.0％（64／105）。ARDS病死率为PICU危重病例的9.0倍。ARDS起病后24小时病死者为23例，占ARDS病死者35.9％（23／64）。ARDS主要原发病为肺炎（55.2％）及脓毒症（22.9％）。并存慢性疾病者32.4％（34例），ARDS起病时平均年龄为54.1±54.7（中位数24）月。ARDS起病距原发病起病时间为77.8±55.7小时，其第25，50，75，90，95百分位分别为24、72、120、144及168小时。ARDS行机械通气者97例，行压力控制通气者61.9％（60／97），机械通气初始参数吸气峰压、平均气道压、呼气末正压及潮气量分别为27.5±6.1cmH2O、13.9±4.1 cmH2O、7.1±3.4 cmH2O及8.0±3.7 ml／kg，生存者及病死者平均机械通气时间分别为10.5±10.8天及6.2±6.8天。生存者平均住院日为18.8天，为危重病例中非ARDS患者平均住院日的2.8倍，ARDS生存者PICU费用为38 986元，为PICU中非ARDS病例的4.3倍。结论小儿ARDS在我国PICU中是一患病率低、病死率高、疾病负担重的疾病，病死率高于欧美国家水平。本研究资料提供了小儿ARDS在我国PICU的收治状况，可以作为现阶段与发达国家平均医疗水平横向对比的依据，为将来针对小儿危重呼吸疾病进行多中心随机对照试验，提供基础治疗和实验设计的参考。第二部分开放肺技术救治油酸致ARDS幼猪的实验研究背景机械通气一直是ARDS最重要的救治手段。小潮气量肺保护性通气策略尽管显著降低了ARDS病人的病死率，但仍有30％的病人无法存活。开放肺技术（OLC）是一项新兴的、仍存争议的超常规呼吸机救治手段，其基本方法是突破传统机械通气的禁区，逐步抬高吸气峰压（PIP）和呼气末正压（PEEP）至极高水平（PIP 50-60 cmH2O，PEEP 20-30 cmH2O），完全打开ARDS不张的肺组织，从而达到改善氧合，挽救生命的目的。成人研究显示其对一些重症ARDS病人效果明显。但小儿重症ARDS是否能够应用，是否安全有效值得探讨，为此，我们建立油酸致ARDS幼猪模型，应用OLC，探讨其安全性及有效性；同时比较不同模式机械通气维持肺开放的效果，试图寻找出小儿重症ARDS的救治新途径，探讨出OLC安全有效的新流程。目的在ARDS幼猪模型上建立OLC，探讨其安全性及有效性。比较不同通气模式维持肺开放的效果。方法25头5-6周龄8-10kg健康雄性幼猪，经镇静麻醉后给予气管插管、常规机械通气，稳定30分钟后应用油酸经中心静脉诱导产生ARDS模型。ARDS模型判断标准：（1）动脉血氧分压／吸入氧浓度（PaO2／FiO2）≤200 mmHg；（2）呼吸系统动态顺应性（Cdyn）较基础状态下降50％以上；（3）肺动脉楔压（PAWP）≤18mmHg；（4）出现上述指标后，有4头动物立刻处死，观察病理符合急性肺损伤。肺开放标准为PaO2／FiO2≥400mmHg，21头ARDS幼猪在PCV机械通气状态下逐步抬高PIP及PEEP直至PaO2／FiO2≥400 mmHg，再将PIP及PEEP逐步下调至最佳值。然后将18头成功建立肺开放技术的幼猪随机分为三组：PCV组，应用压力控制通气，PIP及PEEP分别设定为PIP最佳值、PEEP最佳值；PSV组，应用压力支持通气，PIP及PEEP分别设定为PIP最佳值及PEEP最佳值；APRV组，PIP设定为最佳值，PEEP设定为0。每组通气6小时。在基础状态、ARDS成模时、肺开放时、观察6小时的每一时点监测气体交换、血液动力学、呼吸力学等指标以评估开放肺技术的安全性及有效性。实验结束后行一侧肺灌洗、另一侧肺灌流固定和组织形态学检查。支气管肺泡灌洗液（BALF）中白细胞计数（WCC）、总蛋白（TP）、总磷脂（TPL）和饱和磷脂（DSPC），总磷脂表面张力测定；肺组织湿／干重比（W／D）；肺病理形态学检查，对肺泡扩张、肺损伤特点评分。肺组织中分析测定髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）以评估炎症反应状况。结果1．ALI模型的建立在3-5小时内可诱导出ARDS模型，表现为弥漫性肺水肿及严重肺泡萎陷、出血等病理表现。模型时PaO2／FiO2、Cdyn均显著低于基础状态时（P均＜0.01）。2．开放肺技术的建立21头动物有18头动物成功建立开放肺技术，PaO2／FiO2均≥400mmHg。PaO2／FiO2、Cdyn均显著高于模型时（P均＜0.01）。无气胸出现。3．气体交换指标三组动物肺开放后（R）各项氧合指标差异无统计学意义。观察6小时（O6）后，APRV组PaO2／FiO2显著高于R时点（P＜0.01），PCV组及PSV肺开放后氧合则无显著变化。O6时点APRV组显著高于PCV组（P＜0.05）及PSV组（P＜0.05）。其他氧合指标变化与PaO2／FiO2类似。4．肺力学指标三组动物R时点各项肺力学指标均无显著差异。O6时点，APRV组PIP显著低于R时点（P＜0.01），Cdyn显著高于R时点（P＜0.01）。PSV组及PCV组均未见显著差异。三组之间差异无统计学意义。其他肺力学指标变化差异无统计学意义。5．血液动力学指标三组动物R时点心输出量（CO）差异无统计学意义。O6时点CO与成模时点及R时点各组差异无统计学意义。APRV组和PCV组R时点及其后所有时点CO均显著低于基础状态时点（P＜0.01），但PSV组仅R时点CO显著低于基础状态（P＜0.05）。O6时点APRV组及PCV组CO均显著低于PSV组（P＜0.05）。其它血液动力学指标与CO相似。相关分析提示PIP（r=-0.500，P=0.000）及MAP（r=-0.571，P=0.000）与CO存在相关。6．炎症指标基础状态、成模时及处死前白细胞计数三组差异无统计学意义，R时点APRV组白细胞计数显著低于PCV及PSV组（P均＜0.05）。三组各时点白细胞计数差异无统计学意义。肺湿／干重比（W／D）三组差异无统计学意义。肺泡灌洗液（BALF）中白细胞计数差异无统计学意义。MDA APRV组显著高于PCV组（P＜0.05）及PSV组（P＜0.01），MPO三组间差异无统计学意义。7．总磷脂（TPL）含量及饱和磷脂（DSPC）含量APRV组、PSV组量显著高于PCV组（P＜0.05），但其它指标差异无统计学意义。结论在ARDS幼年动物模型上建立开放肺技术安全且有效，证实气道压力释放通气维持开放肺效果方面相对于压力控制通气及压力支持通气具有改善气体交换的优势，而压力支持通气可能具有改善血液动力学状况的优势。该研究为开放肺技术在小儿重症ARDS的救治上提供实验依据。

论文目录

• 缩略语
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 参考文献
• 研究目的
• 第一部分 小儿急性呼吸窘迫综合征前瞻性多中心临床流行病学调查
• 前言
• 对象和方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 附录
• 第二部分 开放肺技术救治油酸致急性呼吸窘迫综合征幼猪实验研究
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 研究结论
• 研究意义
• 综述一
• 综述二
• 博士期间发表或拟发表与课题相关论文
• 致谢