人脑星形细胞瘤中组蛋白修饰方式及意义

论文摘要

在美国,脑肿瘤新发病例每年约22500例,占所有肿瘤的1.4%,而死亡病例占所有肿瘤相关死亡病例的2.3%。其中胶质瘤占原发颅内肿瘤的70%以上,分为低级别胶质瘤（WHOⅠ级和Ⅱ级）和高级别胶质瘤（WHOⅢ级和Ⅳ级）。尽管近年来手术、放疗和化疗等治疗手段有了进一步的发展,但胶质瘤的生存率仍很低。其中低级别胶质瘤5年生存率为30-70%,而高级别胶质瘤的中位生存期仅为12-15个月。通过以往大量的研究发现,胶质瘤的生长、分化有着其特定的分子机制,胶质瘤的恶性程度与其特定的基因的突变、丢失或扩增表达有密切的关系,这些改变最终使肿瘤细胞获得无限增殖的分化生长优势,从而促进肿瘤的发生和发展。近来由于对表观遗传学研究的不断深入,发现DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学改变可导致基因表达水平变化,并参与肿瘤的发生、发展。因此,研究组蛋白修饰对胶质细胞瘤相关基因表达调控的影响,对于认识胶质细胞瘤的发生、发展以及探索分子靶向治疗具有重要意义。表观遗传学是研究没有DNA序列变化但可遗传的基因表达与调控改变的科学,如DNA甲基化、组蛋白修饰等。表观遗传学是建立在基因表达基础上的信息遗传,而遗传学是建立在基因序列基础上的信息遗传。目前已知肿瘤发生中的主要表观遗传学改变是:肿瘤抑制基因的启动子区发生DNA高甲基化和染色质中包装DNA的组蛋白修饰。1983年Feinberg等首次提出肿瘤基因组中异常的DNA甲基化在某些情况下是一些肿瘤抑制基因失活的惟一机理。2000年Strahl等提出“组蛋白密码”假说之后,组蛋白修饰在肿瘤发生和演进中的作用及其与DNA甲基化的关系成为目前研究的热点之一。与DNA序列改变不同,表观遗传修饰具有可逆性。逆转表观遗传修饰,从而改变基因表达状态,可能使恶性肿瘤细胞正常化（称为表观基因治疗）。组蛋白修饰的研究已在确定位点和全基因组水平广泛展开,并已在多种实体肿瘤,如前列腺癌、胃癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌等中证实参与了肿瘤的发生发展。而目前关于其在脑胶质瘤中的作用,尚无专门的研究。因此我们设计了这个课题,探讨组蛋白修饰在人脑胶质瘤成瘤及演进机制中的作用。目的:探讨组蛋白修饰与人脑星形细胞瘤发生及病理分级的关系。方法:选取西京医院神经外科2006-2008年病理确诊的星形细胞瘤病人肿瘤组织标本67例和正常脑组织标本10例,通过免疫组化方法,检测组蛋白3个位点（H3K4diMe、H4K12Ac、H3K18Ac）的修饰水平。结果:在正常脑组织中组蛋白3个位点均无修饰;在星形细胞瘤中均有修饰,有2个位点（H3K4diMe、H4K12Ac）的修饰水平随星形细胞瘤病理级别的增高而升高,且呈现明显差异（P<0.05）,但H3K18Ac的修饰水平则随肿瘤病理级别的增高而变化不显著。结论:组蛋白修饰与人脑星形细胞瘤的发生有关,且修饰水平的变化与病理级别相关。

论文目录

• 缩略语表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言和文献回顾
• 正文
• 人脑星形细胞瘤中组蛋白修饰方式及意义
• 1 引言
• 2 材料
• 3 结果
• 4 讨论
• 小结
• 参考文献
• 附图
• 个人简历和发表论文
• 致谢