硝酸异山梨酯缓释微丸的研究

论文摘要

硝酸异山梨酯（Isosorbide Dinitrate,ISDN）属于有机硝酸酯类药物,临床上主要用于预防和治疗心绞痛以及充血性心力衰竭。本品口服后吸收完全,但是有显著的肝脏首过效应,血浆半衰期为30～60min。因为显著的首过效应和短的半衰期,硝酸异山梨酯更适合制成缓释制剂,ISDN缓释制剂的吸收相显著延长,达峰时间推后,峰浓度较低,血浆中ISDN及其代谢物的浓度随时间变化平缓,其血液动力学效应表现较平稳,可避免普通制剂的“爆破性释放”引起的病人不适,而且ISDN缓释制剂可减少用药次数,使患者依从性更好。建立高效液相色谱法测定硝酸异山梨酯的药物浓度,用于微丸中药物的含量测定及释放度测定,经方法学验证,适用于本品的体外质量控制。处方前研究表明:硝酸异山梨酯在水、pH1.2盐酸溶液、pH2.0盐酸溶液、pH 4.0、pH 5.8、pH 6.8、pH 7.8的溶液中溶解度分别为538.6、557.7、554.6、486.3、506.4、502.6、514.2μg·mL-1,微溶;在正辛醇/介质系统的表观油/水分配系数为8.12-11.98范围内,表明本品脂溶性较大。用国产离心造粒机,采用粉末层积法制备硝酸异山梨酯微丸。通过处方筛选和工艺因素考察,优化了处方及操作参数,结果目标粒径24～28目的微丸收率90%以上,药物含量约9%,微丸收率和主药含量均达到预期目标。分别采用Eudragit NE30D水分散体、Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散体混合液作为包衣材料,以流化床悬浮包衣法对硝酸异山梨酯微丸（离心造粒法制备）进行缓释包衣。以释放度为指标,对包衣增重、抗静电剂、致孔剂、抗粘剂、增塑剂、包衣液浓度、热处理时间等因素进行考察。通过以上因素考察,确定了以Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散体混合液作为包衣材料,其包衣处方为RS:RL配比为4:1,按增重5%包衣,表面活性剂SDS为0.5%,增塑剂柠檬酸三乙酯用量为20%,包衣液浓度为15%,40℃热处理24小时。结果表明,缓释微丸体外释药具有明显的缓释特征,释放机制接近Higuchi释药模型。采用挤出滚圆法,以硬脂酸、十八醇、卡波姆、HPMC（K4M）为骨架材料制备了硝酸异山梨酯微丸,经处方筛选及工艺考察,都达不到理想释放。建立了HPLC-UV法测定家犬体内血药浓度的方法,以市售普通片（规格:5mg）为参比,进行了缓释微丸在家犬体内的药动学和相对生物利用度研究,受试制剂（T）及参比制剂的Cmax分别为2.74mg·L-1和4.21mg·L-1;Tmax为6h和3h,相对生物利用度为101.12%。结果表明,T有很好的缓释效果,生物等效性和参比制剂一致。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、硝酸异山梨酯简介
• 二、缓释微丸特点
• 三、研究目的
• 第一章 硝酸异山梨酯缓释微丸处方前研究
• 1.仪器和试药
• 2.方法与结果
• 2.1 体外分析方法的建立
• 2.2 硝酸异山梨酯的基本理化性质研究
• 3.讨论
• 4.小结
• 第二章 离心造粒法制备硝酸异山梨酯微丸
• 1.仪器和试药
• 2.方法与结果
• 2.1 微晶纤维素空白丸核的制备过程
• 2.2 硝酸异山梨酯微丸的制备过程
• 2.3 微丸的质量评价
• 3.讨论
• 4.小结
• 第三章 硝酸异山梨酯缓释微丸的制备
• 1.仪器和试药
• 2.方法和结果
• 2.1 微型流化床包衣机的设计原理
• 2.2 包衣工艺条件的考察
• 2.3 Eudragit NE30D水分散体为包衣材料
• 2.4 Eudragit RL30D和Eudragit RS 30D合水分散体为包衣材料
• 3.讨论
• 4.小结
• 第四章 挤出滚圆法制备硝酸异山梨酯骨架型微丸
• 1.仪器和试药
• 2.方法和结果
• 2.1 溶蚀性骨架微丸的制备
• 2.2 亲水凝胶骨架微丸的制备
• 3.讨论
• 4.小结
• 第五章 硝酸异山梨酯缓释微丸家犬体内药动学研究
• 1.仪器和试药
• 2.方法和结果
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.2 药物动力学研究实验方法
• 2.3 药物动力学研究实验结果
• 2.4 药物动力学参数计算
• 2.5 相对生物利用度计算
• 2.6 体内外相关性
• 3.讨论
• 4.小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢