白藜芦醇衍生物及类似物的合成与生物活性研究

论文摘要

论文综述了白藜芦醇及其衍生物和类似物抗肿瘤、预防和治疗心血管疾病、抗炎、免疫调节、激素调节及抑制小胶质细胞激活等生物活性的研究进展,研究了白藜芦醇衍生物和类似物的合成方法。本论文以白藜芦醇为先导化合物,通过对白藜芦醇合成路线的筛选,结构改造得到其衍生物和类似物。首先设计以甲基保护A环上的两个酚羟基,增加了目标化合物的稳定性;同时改变A环甲氧基的位置,得到了不同的目标化合物。参考他莫昔芬、雷洛昔芬的结构特点,将B环上的羟基先与1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷发生反应,再与各种二级胺反应,设计得到其取代胺乙氧基类和胺丙氧基类化合物。将B环以喹啉环及取代喹啉环替换,得到了喹啉环类似物。本论文合成了22个目标化合物,其中12个未见文献报道,目标化合物经核磁共振氢谱、碳谱和质谱确认结构。对白藜芦醇取代胺乙氧基类和胺丙氧基类化合物进行诱导NB4细胞凋亡实验,结果显示均具有较好的活性,凋亡率在80.0%以上,部分化合物高于白藜芦醇的凋亡率。白藜芦醇及其喹啉环类似物的活性筛选结果显示,喹啉环类目标化合物对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人慢性粒性白血病细胞K562的IG50值和IC50值均表现了较好的活性,而LL-RE-B的活性最好,活性的差别可能与A环上甲氧基的取代位置和喹啉环上的取代基有关;对人乳腺癌细胞MDA-MB231和MCF-7的IG50值显示,喹啉环目标化合物的活性均大于白藜芦醇。部分化合物的活性测试仍在进行中。文献报道白藜芦醇能显著抑制小胶质细胞的激活,并且可阻断其受体的信号转导,本论文通过对白藜芦醇衍生物和类似物抑制小胶质细胞N9细胞活化作用的药理实验正在进行。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 白藜芦醇的生物活性及其机理研究
• 1.1.1 白藜芦醇的抗肿瘤作用
• 1.1.2 白藜芦醇对心血管疾病的作用
• 1.1.3 抗菌消炎作用
• 1.1.4 免疫调节作用
• 1.1.5 神经系统的保护
• 1.1.6 激素调节作用
• 1.1.7 对肝脏的保护作用
• 1.1.8 其他作用
• 1.1.9 结语
• 1.2 白藜芦醇衍生物和类似物的研究进展
• 1.2.1 羟基类似物
• 1.2.2 甲基化衍生物
• 1.2.3 酯类衍生物
• 1.2.4 其他
• 1.2.5 结语
• 第二章 目标化合物的设计与合成路线
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 目标化合物列表
• 2.3 目标化合物的合成路线选择
• 第三章 合成实验部分
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 3,5-二甲氧基氯苄的合成
• 3.1.2 3,5-二甲氧基-4′-苄氧基二苯乙烯的合成
• 3.1.3 3,5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成
• 3.1.4 3,5-二甲氧基-4′-（溴代烷氧基）二苯乙烯的合成
• 3.1.5 胺烷氧基目标化合物的合成
• 3.1.6 6-甲氧基-4-甲基喹啉的合成
• 3.1.7 6-甲氧基-4-喹啉甲醛的合成
• 3.1.8 8-喹啉甲醛的合成
• 3.1.9 喹啉环目标化合物的合成
• 3.1.10 改变A环取代基的目标化合物的合成
• 3.2 实验结果与讨论
• 第四章 药理活性与构效关系研究
• 4.1 胺烷氧基目标化合物药理活性研究
• 4.1.1 实验方法
• 4.1.2 实验结果
• 4.1.3 实验结果讨论
• 4.2 喹啉环类目标化合物药理活性研究
• 4.2.1 实验方法
• 4.2.2 实验结果
• 4.2.3 实验结果讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附图