川芎嗪衍生物合成及抗ED药理活性研究

论文摘要

目的:本文以川芎嗪为原料,通过氧化、酰氯化和酰胺化合成川芎嗪衍生物,观察川芎嗪衍生物对人阴茎海绵体平滑肌细胞（PCSMC）胞质内游离钙离子浓度的影响,探讨其抗ED药理作用机制。方法:以川芎嗪为原料,设计合成了2个川芎嗪代谢产物（2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪和2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪）,根据药物化学中的前药原理和拼合原理,以2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪为中间体设计合成了4个酰胺类川芎嗪衍生物。并对川芎嗪衍生物进行体外抗ED药理活性筛选:预先用新型Ca2+荧光染色剂Fluo-3/AM负载人PCSMC,应用激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）实时测定胞质内[Ca2+]i的变化,以母体川芎嗪和经典钙拮抗剂维拉帕米（Ver）为阳性对照,观察川芎嗪衍生物对去甲肾上腺素（NE）诱导胞质内钙离子浓度升高的影响。结果:合成的4个川芎嗪衍生物经文献检索均未见报道,他们的结构由IR、1H-NMR和MS得到确证。与TMP组相比,在浓度0.2mmol/L时,静息状态下,川芎嗪衍生物对人PCSMC胞质内[Ca2+]i无明显影响（p>0.05）;川芎嗪衍生物对NE诱发的人PCSMC内[Ca2+]i升高有明显的抑制作用,且化合物A3、A4、A5和A6抑制率分别为49.03%、54.83%、51.48%、50.31%。其中化合物A4活性最好,优于TMP（18.96%）,远大于Ver（16.51%）（p<0.05）。结论:以川芎嗪为原料,2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪与哌嗪衍生物经酰氯化和酰胺化反应合成川芎嗪衍生物,方法简便易行。川芎嗪衍生物对人PCSMC电压依赖性钙通道均有抑制作用,能降低PCSMC胞质内[Ca2+]i水平,对海绵体平滑肌有不同程度的舒张作用,其作用效果均比母药川芎嗪强。这表明川芎嗪衍生物也具有钙离子拮抗剂的特性,这一结果对其在ED治疗中的作用,值得进一步探讨。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 正文部分
• 第一部分 川芎嗪衍生物的设计及合成
• 1 川芎嗪衍生物的设计思想
• 1.1 川芎嗪代谢产物的合成路线
• 1.2 川芎嗪衍生物的合成路线
• 2 仪器与试药
• 2.1 仪器
• 2.2 试药
• 3 川芎嗪衍生物的合成
• 3.1 川芎嗪代谢产物的合成
• 3.2 川芎嗪衍生物的合成
• 4 川芎嗪衍生物的光谱特征
• 4.1 IR 光谱特征
• 1H-NMR 光谱特征'>4.2¹H-NMR 光谱特征
• 4.3 MS 光谱特征
• 5 结果与讨论
• 5.1 合成实验结果
• 5.2 合成实验讨论
• 第二部分 川芎嗪衍生物对平滑肌细胞内钙浓度的影响
• 1 仪器与试药
• 2 实验方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 总结
• 参考文献
• 综述 川芎嗪结构修饰及其生物活性研究进展
• 致谢
• 附录 1 目标化合物名称中英文对照
• 附录 2 攻读硕士研究生期间发表论文情况
• 附录 3 川芎嗪衍生物的 IR、 H-NMR、 MS 图谱