论文摘要
随着科学家对生物医学研究的不断深入,癌症研究人员对癌症的认识不断更新,癌症因不同的分子表达谱对药物反应不同使得科学家对患者实行个性化治疗,从而提高癌症治疗疗效。近年来癌症研究人员通过对癌症的靶向药物研究、新技术设计给药方式以及药物智能化等产生了许多新的癌症治疗策略、方法和手段。靶向治疗针对癌细胞的分子靶点,作用于促进癌细胞生长的细胞受体或信号传导通路,具有特异性抗肿瘤作用且毒性较小。目前的治疗新方法和新技术为癌症患者提供了范例,开创了癌症化疗的新领域。异常甲基转移复合酶是癌症产生的关键。尿多酸肽（CDA-Ⅱ）是由健康人群尿液经酸化、超滤及树脂分离后得到的混合物,包括有机酸、小分子多肽和氨基酸等成分。作为一种细胞分化诱导剂,尿多酸肽能够通过抑制甲基转移复合酶使癌细胞合成脱甲基DNA,达到最终分化的目的,临床前体内外试验证实尿多酸肽对多种癌细胞有明显的抑制生长及诱导分化作用。尿多酸肽是直接作用在异常甲基转移复合酶的分化诱导剂,而目前研究最多的分化诱导剂如维甲酸,干扰素,维生素D3,甲撑二酰胺,二甲基亚砜和佛波酯等,都属于间接分化诱导剂,他们具有一个共同的生物活性,那就是能够有效诱导癌细胞产生寡异核苷酸,产生与尿多酸肽类似的作用。但是,间接分化诱导剂所能影响到的癌细胞范围有限,诱导分化的结果要看癌细胞有没有很多这些诱导剂的受体;相反,尿多酸肽则是广谱的分化诱导剂,不受受体的限制,应用前景非常广阔。肿瘤是细胞异常增生性疾病,严重危及人类的生命,尤其是癌肿。长期以来,人们一直在寻找安全有效的抗肿瘤药物,由于人尿中含有活体组织产生的多种天然抗癌物质,毒性很低,因而引起人们的广泛关注。尿多酸肽于2005年经国家食品药品监督管理局批准上市（批准文号:国药准字H20041029）,为国家一类抗癌新药。作为一种新型抗肿瘤药物,已在日本、美国和我国用于多种晚期恶性肿瘤的患者。但目前对尿多酸肽的研究还有很多方面问题需要解决,主要是由于尿多酸肽中的小分子多肽本身较不稳定,易受温度、氧化剂、金属离子等影响,且极性相差很小,用常规分离手段获得单一组分存在一定困难,导致难以定性、定量。目前尚未见对尿多酸肽各化学成分的可靠分析及活性的详细研究报道,影响了质量标准制定等其他工作。由于尿多酸肽的成分复杂,稳定性差,分离纯化困难,本课题在常规分离手段效果不太理想的情况下,使用了制备液相、液-质连用等现代仪器,摸索出适合的试验条件,对尿多酸肽的化学成分进行了分离分析。初步试验结果显示,尿多酸肽中含有20多个小分子多肽、几十种有机酸、部分氨基酸等化学成分,虽然对这些化学成分的研究还有待深入,活性试验也只做了部分,但是研究结果已经有了一些令人欣喜的发现,为今后制剂组方优化、质量标准制定、生产工艺改进提供了科学依据。本课题对尿多酸肽中抗肿瘤活性的化学成分进行了初步的研究,希望能为下一步更好的开发提供科学的依据。在这篇论文中,依次介绍了癌症的现状及发展趋势、尿多酸肽的抗肿瘤作用机制及临床应用、尿多酸肽的制备、主要化学成分的分离分析与结构确证过程、部分肿瘤细胞株进行的活性试验以及下一步的研究目标等。在进行本课题研究的同时,还对我们合成的多肽GLM进行了质量标准研究工作。GLM为赖氨酸、谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸合成的多肽化合物,目前在国内还没有相应的质量标准,本课题参考相关的文献及国家标准,对其质量标准进行了详细的研究,制定了质量标准草案,取得了令人满意的实验结果,相关研究工作仍在进行当中。
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