论文摘要
目的:通过对可手术胃癌临床资料的回顾,分析胃癌的临床病理特征、治疗疗效及预后因素,建立胃癌的预后模型。检测与胃癌进展相关的分子指标,分析其临床预后价值。在胃癌细胞系中检测相关基因在转录水平及蛋白水平的表达情况。材料与方法:收集中国医学科学院1999年至2002年采取以手术为主综合治疗的原发性胃癌患者1043例,分析其临床病理特征、治疗情况及预后。收集1999年至2006年1284例以手术为主综合治疗患者临床资料随机分为训练组（963例）和验证组（321例）,在训练组中确定胃癌预后指数建立胃癌预后模型,并在验证组中评估预后模型的临床应用价值。收集1999年至2000年间胃癌根治术后无辅助治疗的患者89例临床资料及石蜡包埋的肿瘤组织,在病理切片上应用免疫组化技术检测Aurora-A、VEGF-A、VEGF-D/VEGFR-2、VEGFR-3蛋白表达,并分析其表达与临床病理特征及预后的相关性。所有患者的随访结果均通过电话或通信获得。统计分析使用SPSS13.0软件。计数资料的比较采用卡方检验,独立样本的非参数的检验采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验。蛋白表达与临床病理特征的相关性分析采用Spearman相关分析;临床病理特征与预后的相关性分析采用Logistic回归分析,中位生存期及总生存的分析采用Lifetable法或Kaplan-Meier法;生存曲线差异的比较采用Log-rank检验;对于单因素分析有意义的预后因素,采用Cox比例风险模型进行多因素分析。P值为双侧性、小于0.05,认为有统计学意义。在8种胃癌系（AGS、MGC803、MKN45、BGC823、SUN-5、N87、SNU-16和SGC790（?））中用实时定量PCR检测Aurora-A、VEGF-A及VEGF-D基因的mRNA表达,用蛋白免疫印迹（Western blot）检测相应蛋白的表达。结果:1043例以手术为主的胃癌综合治疗患者肿瘤原发部位以近端最为常见（占46.8%）,男性胃癌以近端胃癌常见（占51.9%）,女性胃癌以远端胃癌常见（占39.7%）。病理类型以腺癌常见（占77.9%）,病理分期以Ⅲ/Ⅳ期常见（占69.1%）。患者的中位生存期和无复发生存期分别是39.5个月和22.7个月,5年总生存和无复发生存分别为39%和15%。根据临床病理分期,0期、ⅠA期、ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期的5年生存率分别是100%、91%、84%、61%、33%、19%和5%。Cox比例风险模型显示,患病年龄（≤60岁或＞60岁）、原发肿瘤部位（近端或非近端）、肿瘤大小（≤10cm或＞10cm）、病理分期（Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期）、淋巴结转移比例（≤1/3或＞1/3）、腹腔转移（有或无）、根治性手术（有或无）及综合治疗（有或无）是影响总生存的独立预后因素。原发肿瘤部位和病理分期是影响无复发生存的独立预后因素。训练组患者（n=963）的Logistic风险回归分析显示,患病年龄、原发肿瘤部位、病理分期、淋巴结转移比例、腹腔转移、根治性手术和综合治疗是独立的预后风险因素。权衡5个非治疗性预后因素的相对死亡风险,获得预测风险因素方程=年龄+部位+（病理分期+淋巴结转移比例+腹腔转移）×2。根据有无不良预后因素（有记录为1分,无记录为0分）进入方程,得到胃癌预后指数为0～8分,根据预后指数确定4个风险组,分为低危组（L）0～1分、低中危组（LI）2～3分、高中危组（HI）4～5分和高危组（H）6～8分。在训练组中建立的、由胃癌预后指数确定的风险组,能识别验证组（n=321）和全部患者（n=1284）中不同死亡风险的患者。全部患者中,低危组、低中危组、高中危组和高危组的5年总生存分别为81%、53%、22%和4%。在ⅠB-Ⅳ期的患者中,由预后指数确定的风险组能识别同一病理分期不同预后风险患者的生存情况。在89例胃癌根治术后无辅助治疗的患者中,Aurora-A、病理分期和脉管瘤栓是影响患者生存的独立预后因素（P值分别是0.001,＜0.001和0.007）。胃癌细胞系研究显示,在蛋白水平上,Aurora-A和VEGF-D在不同分化类型的细胞系中存在不同程度的表达,VEGF-A在低分化细胞系上呈相对较高的表达。在基因转录水平上,Aurora-A在中高分化细胞株上表达相对较高,VEGF-A在低分化细系上表达相对较高,VEGF-D在中低分化细胞系中表达相对较高。结论:患病年龄、原发肿瘤部位、肿瘤大小、病理分期、淋巴结转移比例、腹腔转移、根治性手术及综合治疗是胃癌独立的临床预后因素。由胃癌预后指数确定的预后模型能识别不同相对死亡风险的患者,并能预测ⅠB-Ⅳ期同一病理分期内不同预后风险的患者。Aurora-A是一个新型的、独立的、分子预后因素。Aurora-A、VEGF-A和VEGF-D在不同分化类型的胃癌细胞系中,在蛋白表达水平和基因转录水平上各自存在着不同的特点。
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