新型β-环糊精衍生物的合成及其在药物对映体分离中的应用

论文摘要

手性对映体的存在是自然界中的一种普遍现象,尤其在药物化学领域中表现更为突出。手性药物对映体的分离具有非常重要的意义,已经成为现代分析化学领域广泛研究的课题之一。手性药物对映体的物理化学性质极其相似,手性分离难度很大。毛细管电泳（CE）技术因其分离效率高、需样量少、分离时间短等优点而受到众多科学工作者的关注。在CE中使用手性选择剂来分离药物对映体仍然是CE手性拆分的重要方法。选取合适的手性选择剂是手性药物CE分离的关键,发展和研究新型手性选择剂是手性分离领域的重点。目前,环糊精（CD）及其衍生物是在CE中运用最为广泛的手性选择剂。由于天然环糊精受其分子键合能力和水溶性等物理化学性能的限制,在手性分离上有一定的局限性,而经改性后的环糊精衍生物则具有以下特点:（1）水溶性提高（2）扩大结合空腔,提高了配位能力（3）带电CD能分离电中性和带电（尤其是带相反电荷）的手性药物。因此,在毛细管电泳中（CE）应用改性的、带电的和中性的环糊精来作为手性选择剂引起了最广泛的关注。论文的第一章系统地阐述了毛细管电泳在手性拆分方面的研究进展,介绍了手性拆分的理论、应用及其操作模式等。论文的第二章,第三章,第四章主要阐述了对β-CD 2,6位上的羟基分别进行修饰,得到了三种改性的β-CD衍生物:6-O-（2-羟丁基）-β-环糊精（6-O-HB-β-CD）和两种阳离子型环糊精衍生物6-O-（2-羟基丙基氯化三乙胺盐基）-β-环糊精（6-O-HPTEA-β-CD）、2-O-（2-羟基丙基氯化三乙胺盐基）-β-环糊精（2-O-HPTEA-β-CD）,将其作为手性选择剂对所收集到的13种手性药物（酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、扑尔敏、普萘洛尔、肾上腺素、苯海索、芬氟拉明、萘普生、氧氟沙星、布洛芬、华法林、酮洛芬等）进行手性分离,探讨了缓冲溶液浓度、缓冲溶液pH值、手性拆分剂浓度等对CE在手性药物拆分中的影响,并与β-CD和2-HP-β-CD在相同电泳条件下的分离效果进行了对比,其结果是三种新型的手性选择剂的手性拆分能力均强于β-CD和2—HP—β-CD。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 第一章 毛细管电泳法拆分手性药物概述
• 1.1 前言
• 1.2 毛细管电泳的发展现状及应用新进展
• 1.3 毛细管电泳对手性药物拆分的基本原理及其分离模式
• 1.4 环糊精及其衍生物在毛细管电泳中的应用
• 1.4.1 天然环糊精的结构及性质
• 1.4.2 环糊精及其衍生物在毛细管电泳中的应用进展
• 1.4.3 环糊精作为手性拆分剂的机理研究与实验条件影响的研究
• 1.5 其它手性选择剂在HPCE中的应用
• 1.5.1 冠醚
• 1.5.2 蛋白质
• 1.5.3 大环抗生素
• 1.5.4 糖类与苷类
• 1.5.5 金属离子络合物
• 1.6 本课题研究内容及研究意义
• 1.6.1 CE中手性选择剂研究的意义
• 1.6.2 本课题研究内容
• 第二章 β-环糊精衍生物的合成
• 2.1 引言
• 2.2 6-O-（2-羟丁基）-β-CD的制备
• 2.2.1 试剂和仪器
• 2.2.2 合成方程式
• 2.2.3 实验方法
• 2.2.4 反应机理
• 2.2.5 结果与讨论
• 2.3 新型阳离子型环糊精的合成
• 2.3.1 试剂和仪器
• 2.3.2 合成方程式
• 2.3.3 实验方法
• 2.3.3.1 阳离子化试剂N-（2,3-环氧丙基）氯化三乙胺盐（GTEA）的合成
• 2.3.3.2 6-O-HPTEA-β-CD和2-O-HPTEA-β-CD的合成
• 2.3.4 结果与讨论
• 2.3.4.1 平均取代度的计算
• 2.3.4.2 β-环糊精与GTEA的反应过程
• 2.4 小结
• 第三章 6-O-（2-羟丁基）-β-CD在毛细管电泳手性拆分中的应用
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 仪器设备
• 3.1.2 试剂与样品
• 3.1.3 实验方法
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 pH值对分离度的影响
• 3.2.2 缓冲液浓度对分离度的影响
• 3.2.3 手性选择剂浓度对分离度的影响
• 3.2.4 有机溶剂对药物分离度的影响
• 3.3 小结
• 第四章 新型阳离子型环糊精衍生物HPTEA-β-环糊精在毛细管电泳手性拆分中的应用
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 仪器设备（同第三章）
• 4.1.2 试剂与样品
• 4.1.3 实验方法
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 酸性药物的拆分
• 4.2.2 6-O-HPTEA-β-CD和2-O-HPTEA-β-CD浓度对药物分离度的影响
• 4.2.3 背景电解质pH值对药物分离度的影响
• 4.2.4 不同取代位置对药物分离度的影响
• 4.3 小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢信
• 学位论文评阅及答辩情况表