论文题目: 海洋药物911、971对CYP450不同亚型代谢酶的影响及其性别差异的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 水产品加工与贮藏工程
作者: 石杰
导师: 刘昌孝,耿美玉
关键词: 海洋药物,亚型,影响,性别差异
文献来源: 中国海洋大学
发表年度: 2005
论文摘要: 人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP450亚型主要有CYP1A2,CYP3A4和CYP2E1等。许多因素可以造成CYP450酶活性的差异,从而引起人体内许多药物的代谢和效应的差别,但最主要的还是药物或环境致癌物、化学毒物的成分和结构。海洋硫酸多糖SPMG-911(以下简称911)和AOSC-971(以下简称971)都是中国海洋大学海洋药物与食品研究所研发的、具有自主知识产权的国家Ⅰ类新药。它们虽然同为海洋糖类物质,但二者的分子结构、药理作用以及分子量等物理化学性质均存在着一定的差别。因此阐明这两个药物对CYP450的诱导或抑制作用以及这种作用是否有性别差异,对于药物的药代动力学研究、药物的安全性评价、预防临床用药中的药物间相互作用以及临床给药方案的设计都有非常重要的意义。目前欧美各国已经把CYP450s及其同功酶测定用于新药的筛选及代谢研究,并把它列为新药申报必须进行的一项试验。而我国在该领域的研究还处于探索阶段,但该研究的重要性和意义已被人们所了解,因此,在我国新的《新药审批管理条例》中,已经积极倡导进行药物代谢酶的研究。 本课题采用“Cocktail”探针药物法,分大鼠整体试验、大鼠离体试验以及人离体试验三个途径,使用3种探针药物咖啡因、米哒唑仑、氯唑沙宗,通过药物代谢的药动学参数评价911和971对CYP450亚型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1、的诱导或抑制作用以及这种作用是否存在性别差异,从而全方位地对这两种Ⅰ类新药进行安全性评价、预测它们与其他药物间的相互作用并为临床合理用药提供参考。 咖啡因、米哒唑仑和氯唑沙宗三种探针药物通过回收率、精密度、灵敏度等HPLC方法学考察,结果表明,可作为“Cocktail”探针药物来评价911和971对肝细胞色素氧化酶P450亚型的影响。 通过三个途径的试验,发现:971对不同性别、不同受试者的肝药酶CYP1A2
论文目录:
中文摘要
Abstract
符号说明
综述：细胞色素CYP450的研究进展
第一章 前言
第二章 海洋药物911、971对大鼠CYP450酶的影响及其性别差异的整体实验(in vivo study)
1 引言
2 实验材料
3 实验方法
3.1 动物给药方法
3.2 血清样品的采集与处理
3.3 血清中探药咖啡因、氯唑沙宗测定方法的建立
3.3.1 待测成分的提取
3.3.2 色谱条件
3.3.3 色谱行为
3.3.4 标准曲线
3.3.5 日间差及日内差
3.3.6 回收率试验
3.3.7 灵敏度试验
3.4 血清中探药米哒唑仑测定方法的建立
3.4.1 待测成分提取
3.4.2 色谱条件
3.4.3 色谱行为
3.4.4 标准曲线的建立
3.4.5 日间差及日内差试验
3.4.6 回收率试验
3.4.7 灵敏度试验
4.实验结果
4.1 血药浓度的测定结果
4.2 探针药物的药动学参数
4.3 数理统计结果
5 讨论
第三章 海洋药物911、971对大鼠CYP450酶的影响及其性别差异的离体实验(in vitro study)
1 引言
2 实验材料
3 实验方法
3.1 肝微粒体的制备
3.2 肝微粒体的基本参数的测定
3.2.1 蛋白标准曲线的绘制
3.2.2 蛋白含量的测定
3.2.3 P450总量的测定
3.2.4 b5含量的测定
3.3 体外孵育方法
3.4 孵育时间的选择
3.5 蛋白浓度的选择
3.6 肝微粒体中咖啡因测定方法的建立
3.6.1 待测成分的提取
3.6.2 色谱条件
3.6.3 色谱行为
3.6.4 标准曲线的建立
3.6.5 日间差及日内差
3.6.6 回收率试验
3.6.7 灵敏度试验
3.7 肝微粒体中氯唑沙宗、米哒唑仑测定方法的建立
3.7.1 待测成分的提取
3.7.2 色谱条件
3.7.3 色谱行为
3.7.4 标准曲线的建立
3.7.5 日间差及日内差
3.7.6 回收率试验
3.7.7 灵敏度试验
4.实验结果
4.1 与CYP1A2有关的结果
4.2 与CYP2E1有关的结果
4.3 与CYP3A4有关的结果
5 讨论
第四章 海洋药物911、971对人CYP450酶的影响及其性别差异的离体实验(in vitro study)
1 引言
2 实验材料
3 实验方法
3.1 人肝微粒体的制备
3.2 人肝微粒体的基本参数测定
3.2.1 蛋白含量的测定
3.2.2 P450总量的测定
3.2.3 b5含量的测定
3.3 体外孵育
3.4 微粒体中咖啡因测定方法的建立
3.5 微粒体中氯唑沙宗、米哒唑仑测定方法的建立
4 实验结果
4.1 与CYP1A2有关的结果
4.2 与CYP2E1有关的结果
4.3 与CYP3A4有关的结果
5 讨论
第五章 不同种属、不同途径试验结果分析比较
1 药物对CYP1A2的影响的比较
2 药物对CYP2E1的影响的比较
3 药物对CYP3A4的影响的比较
4 药物相互作用与安全性评价
5 结论
参考文献
结论与创新
攻读博士学位期间撰写论文
致谢
发布时间: 2005-10-26
参考文献
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