论文摘要
目的:研究药物性甲状腺功能减退大鼠大脑皮质氧化应激及神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase, nNOS）神经元的变化及意义,探讨其参与甲状腺功能减退脑损害的可能作用。方法: Sprague-Dawley（SD）雄性大鼠42只,体重180～220 g,随机分为对照组18只和甲状腺功能减退组（甲减组）24只。甲减组给予丙基硫氧嘧（Propylthiouracil,PTU）连续灌胃制备甲减动物模型。将丙基硫氧嘧啶溶于蒸馏水中,甲减组大鼠每天按每100 g体重给予20 mg丙基硫氧嘧啶,计算相应的剂量。对照组每日给予等量的生理盐水灌胃。所有动物饲以普通饲料,自由饮水和进食。每周定时称量体重一次,调整丙基硫氧嘧啶剂量。分别于25天、45天、60天宰杀大鼠。宰杀前用三等分Y型迷宫测定大鼠学习能力。宰杀时股动脉取血5 ml,2000 r·min-1离心10 min,取血清置于-20℃冰箱保存,待测血甲功三项（FT3、FT4、u-TSH）。开颅取出脑组织,用冷生理盐水冲洗脑组织3次,去除血污,用冰浴PH=7.40的磷酸盐缓冲溶液（PBS）按10:1比例配制成10%脑组织匀浆液,然后将混悬液移入离心管,以4000 r/min离心15 min,取上清液,-70℃冻存,待测大脑皮质谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase,GSH-Px）、超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase,SOD）、丙二醛（Malondialdehyde,MDA）、一氧化氮（Nitric oxide,NO）的活性;同时对大脑皮质用4%中性多聚甲醛液固定,常规石蜡包埋、切片,用免疫组织化学SABC结合计算机图像分析技术,动态观测甲减大鼠大脑皮质nNOS阳性神经元平均截面积和灰度值的变化。结果:①两组大鼠一般情况比较:对照组大鼠体质量增加较快,摄食饮水量多,反应灵敏,活动性强,毛发有光泽,声音清亮;甲减组大鼠体质量增加慢,摄食饮水量较少,反应迟钝,行动迟缓,毛发稀疏无光泽,声音嘶哑。且随着甲减病程进展,甲减大鼠体重逐渐减轻。②对照组与甲减组大鼠学习能力的比较:甲减组较对照组所需电击次数明显增多（P<0.05）,学习能力下降。③两组大鼠甲状腺功能的比较:25天甲减组大鼠血FT3、FT4水平较对照组显著降低（P<0.05）,u-TSH水平较对照组显著升高（P<0.05）,表明甲状腺功能减退大鼠造模成功;45天及60天甲减组大鼠血FT3、FT4水平较同期对照组显著降低（P<0.01）,u-TSH水平较对照组显著升高（P<0.01）。④对照组与甲减组大鼠大脑皮质氧化应激指标的比较:25天甲减组大鼠大脑皮质GSH-Px、SOD的活性较同期对照组降低（P<0.05）,45天、60天甲减组大鼠大脑皮质GSH-Px、SOD的活性较同期对照组降低（P<0.01）。且随甲减病程进展,呈进行性降低。25天甲减组大鼠MDA、NO活性较同期对照组明显升高（P<0.05）,45天、60天甲减组大鼠MDA、NO活性对同期对照组明显升高（P<0.01）。随甲减病程进展,MDA、NO活性呈进行性升高。⑤光镜及计算机图像分析观察结果:nNOS阳性神经元在大脑皮质散在分布,多呈圆形、卵圆形、梭形和三角形;胞体较大,突起明显,免疫组化染色使胞质和突起呈棕褐色,胞核不着色;25天甲减组nNOS阳性神经元较对照组染色程度加深,灰度值较对照组下降,有统计学意义（P<0.05）,且45天、60天甲减组较同期对照组染色加深,灰度值显著下降（P<0.01）。甲减组大鼠较对照组nNOS神经元平均截面积相比无明显差别（P>0.05）。⑥各种指标与甲状腺功能的相关性分析:甲减组大鼠FT3与SOD、GSH-Px活性呈显著正相关,r值分别为0.945,0.918,P<0.01;FT3与MDA、NO活性呈显著负相关,r值为-0.915,-0.956,P<0.01;FT3与nNOS阳性神经元灰度值呈显著正相关,r值为0.958,P<0.01。FT4与SOD、GSH-Px呈显著正相关,r值分别为0.942,0.905,P<0.01;FT4与MDA、NO活性呈显著负相关,r值分别为-0.951, -0.915,P<0.01; FT4与nNOS阳性神经元灰度值呈显著正相关,r值为0.952,P<0.01。u-TSH与SOD、GSH-Px活性呈显著负相关,r值分别为-0.906,-0.903,P<0.01;u-TSH与MDA、NO活性呈显著正相关,r值分别为0.901,0.928,P<0.01;u-TSH与nNOS阳性神经元灰度值呈显著负相关,r值为0.903,P<0.01。结论:1、甲状腺功能减退时大脑皮质的氧化应激状态发生变化,GSH-Px、SOD活性下降,MDA、NO活性升高,抗氧化系统和过氧化损伤间平衡被破坏,从而造成脑组织的损伤。并且随甲减病程进展,氧化损伤加重。2、甲状腺功能减退时大脑皮质nNOS阳性神经元灰度值下降,NO / nNOS神经毒性可能参与了甲减脑学习记忆能力的损害。
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