论文摘要
慢性肾功能衰竭（CRF）是多种原发和继发性肾脏病变持续进展的共同结果,为临床常见疾病,严重危害人类健康和生命。目前西医对于CRF的治疗主要有:降压、利尿、纠正酸碱平衡、抗感染等对症治疗;血液、腹膜透析及肾脏移植等。但对症治疗并不能祛除CRF发病的根本原因且常因西药副反应大、疗效不满意或患者不能坚持长期用药而中止,透析治疗有不同程度的副作用且不能改善肾组织病理损害,而肾移植的肾源缺乏、排斥反应及昂贵费用又限制了其应用。因此,如何有效防治CRF一直是全球关注的难点和热点。CRF属于祖国医学中水肿、淋证、癃闭、血证和关格等范畴,中医药在预防和治疗CRF方面不仅疗效确切,同时毒副作用小,显示出广阔的应用前景。但一些传统中药制剂携带、服用不便,限制其临床推广应用。肾衰宁是临床用于治疗CRF的纯中药药物,该药能快速有效的降低血尿素氮和肌酐,延缓CRF进程,对于治疗早中期CRF患者疗效确切。但目前市售肾衰宁口服制剂,服用量大,服用不方便,限制了其应用。因此,本课题对肾衰宁剂型进行改进,研制肾衰宁分散片,同时开展药物的主要药效学研究,使药物疗效增加、服用量减少、剂型多样化,以便在CRF临床治疗中发挥更优的功效。具体如下:第1章肾衰宁分散片的药学研究目的:在提取工艺不变的前提下将肾衰宁胶囊进行剂型改革制成分散片这一速溶速效新剂型。方法:（1）以不同辅料的崩解时限为标准对各类辅料进行筛选,最终采用微晶纤维素（MCC）、交联聚维酮（PVPP）、微粉硅胶等为肾衰宁分散片辅料。（2）采用正交设计法,同样以崩解时限为指标,对分散片中上述辅料的用量进行筛选。（3）根据肾衰宁分散片辅料用量比例确定每片分散片中浸膏粉和辅料的含量及生药量。（4）以全粉末直接压片法制备分散片,并测其分散均匀度。结果:（1）肾衰宁分散片的工艺路线为:处方中十味药材,取大黄200 g粉碎成细粉,另200 g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（中国药典2005年版一部附录IO）,用70%乙醇作溶剂,浸渍24小时,缓缓渗漉,收集渗漉液,浓缩成稠膏（相对密度1.10,80℃）;其余太子参等九味,加水煎煮三次,第一次3小时,第二次2小时,第三次1小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至适量（1∶1）。加乙醇使含醇量为60%,充分搅拌,静置72小时,滤过,减压浓缩成稠膏（相对密度1.12,80℃）,与上述大黄稠膏及粉末混匀,干燥,粉碎成细粉（过100目筛）,加入微晶纤维素（MCC）（1∶0.1）,交联聚维酮（PVPP）（1∶0.2）和1%微粉硅胶,充分混匀,直接压片,即得。片重0.5 g/片。（2）中药浸膏粉和辅料经筛选制成分散片,分散均匀度在180s内完全崩解,分散均匀性试验能通过2号筛网,达到《中国药典》（2005年版）关于分散片的要求。结论:将肾衰宁胶囊改变剂型制成分散片筛选的处方合理,制备工艺简单、可靠,制剂表面完整光洁,色泽均匀,无杂斑。硬度适中。分散均匀性好。第2章肾衰宁分散片治疗腺嘌呤致CRF大鼠的药效学研究目的:观察肾衰宁分散片对腺嘌呤致CRF模型大鼠的治疗作用,为其剂型改革和临床应用提供试验依据。方法:72只SD大鼠随机分为6组:正常对照组,模型对照组,尿毒清组、肾衰宁分散片高、中、低剂量组。后5组大鼠用0.5%腺嘌呤饲料喂养制作CRF模型。造模1w后,各治疗组给相应药物治疗7w。治疗期间及治疗后观察大鼠一般状况。末次给药后,用10%水合氯醛腹腔麻醉大鼠,腹主动脉穿刺采血。部分血经EDTA抗凝后,检测血常规;其余血,分离血清,检测血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、白蛋白（ALB）、钾（K+）、钠（Na+）、钙(Ca2+)、磷（P）、一氧化氮（NO）、总一氧化氮合成酶（T-NOS）、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、结构型一氧化氮合成酶（cNOS）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）、Cu/Zn超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、丙二醛（MDA）水平。取大鼠肾脏,观察大鼠肾脏大小,计算肾重、相对肾重;剪取约100mg左肾组织,匀浆,检测肾组织NO、T-NOS、iNOS、cNOS、T-SOD、CuZn-SOD和MDA水平;取右肾组织,HE染色后,光镜下观察大鼠肾脏组织病理变化。结果:与正常大鼠比较,模型组大鼠一般状况差,体重减少,血BUN、Scr水平升高,血ALB水平降低,血K+、Na+、P水平升高,血Ca2+水平降低,血RBC、HGB和HCT水平降低;血清和肾脏组织NO、T-NOS、cNOS、T-SOD、Cu/Zn-SOD水平降低,iNOS和MDA水平升高;肾重和相对肾重增加,肾组织出现病理损害。肾衰宁分散片治疗7w后,与模型组比较,大鼠一般情况改善,体重明显增加,血BUN、Scr水平降低,血ALB水平升高,血K+、Na+、P水平降低,血Ca2+水平升高,血RBC、HGB和HCT水平升高;血清和肾脏NO、T-NOS、cNOS、T-SOD、Cu/Zn-SOD水平升高,iNOS和MDA水平降低;肾重和相对肾重减少,肾组织病理损害改善。尿毒清组也能显著改善上述指标。结论:肾衰宁分散片具有改善CRF大鼠肾功能,调节电解质紊乱,纠正贫血,改善肾脏组织病理损害,防治CRF的作用。其机理与提高机体抗氧化能力,减少自由基损伤,增强具有肾脏保护作用的cNOS和NO的合成有关。