去甲斑蝥酸钠聚己内酯微球的制备、表征和释药机制

论文摘要

聚合物微球广泛用于各种水溶性和脂溶性药物的包封和输送,但很少见其用于可离子化水溶性药物的包封和输送。由于自身理化性质的原因,可离子化水溶性药物很难成功包封。因此,关于可离子化水溶性药物包封及释放等基础研究的文献报道很少,这不利于此类药物的微球制剂研究与开发。本文分别以去甲斑蝥酸钠(DSNC)和聚己内酯(PCL)为模型药物和包囊材料,较深入探讨了微球的制备、表征和释药机制等基础性研究,为包封其它水溶性药物(尤其是可离子化药物)奠定了重要理论基础。首先采用S/O/W溶剂挥发法制备微球,并对主要工艺参数进行了筛选和优化。结果发现,聚合物浓度对去甲斑蝥酸钠包封率高低起着至关重要的作用。聚合物浓度越高,则S/O分散相的粘度越高,药物粒子朝水相泄漏的程度就相对降低,从而得到较高的包封率。对载药微球的形态、结晶性和体外释药行为进行了表征。SEM结果显示载药微球表面粗糙内部多孔,进一步研究表明载药微球的多孔性是药物本身性质决定的。XRD结果表明,去甲斑蝥酸钠在微球中以结晶形式存在;聚己内酯保持着半结晶性,但其结晶度随着投药量的增加而明显降低。此外,药物和材料之间不存在相互作用力。体外药物释放结果表明药物很快就释放完全,这主要是由药物的高水溶性和微球的多孔性决定。针对载药微球的多孔性和释药快的问题,采用往连续相中加氯化钠来修饰微球形态和释药行为。结果发现,微球制备时连续相中加氯化钠有利于降低连续相和分散相的渗透压差,即能降低连续相中的水朝分散相内部迁移的程度,因而导致微球孔隙率的降低、包封率增加、粒径减小、密度增加。同时,加入氯化钠所制得的微球具有较慢的药物释放行为。根据以上研究结果提出了独特的微球形成过程和释药机制。在微球制备过程中,连续相的水朝乳滴内部扩散溶解部分的药物粒子,溶解后药物使乳滴内部表现出高渗透压,从而驱使连续相中的水继续朝乳滴内部迁移。随着水不断朝内迁移,乳滴内部形成内水相,乳液状态由S/O/W转变成W/O/W,这种乳液状态的转变导致微球干燥后呈现疏松多孔的内部结构。体外药物释放结果表明DSNC聚己内酯微球的药物释放由渗透压和扩散共同控制:在突释阶段,渗透压和扩散共同参与药物的释放;但在突释之后,药物释放主要由扩散控制。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 去甲斑蝥酸钠分析方法的建立及其理化性质的测定
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 DSNC 体外分析方法的建立
• 2.2 DSNC 溶解度的测定
• 2.3 DSNC 在溶液中稳定性的考察
• 3 结果与讨论
• 3.1 DSNC 体外分析方法的建立
• 3.2 DSNC 在不同pH 缓冲盐中的溶解度
• 3.3 DSNC 在溶液中的稳定性
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第二章 去甲斑蝥酸钠聚己内酯微球的制备
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 微球的制备
• 2.2 粒径测定
• 2.3 载药量和包封率测定
• 3 结果与讨论
• 3.1 微球制备方法的选择
• 3.2 制备工艺参数的考察
• 3.3 微球制备工艺的确定
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第三章 去甲斑蝥酸钠聚己内酯微球的表征
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 微球形态观察
• 2.2 X-ray 衍射分析
• 2.3 体外释药的考察
• 3 结果与讨论
• 3.1 微球形态
• 3.2 X-ray 衍射
• 3.3 体外释药行为
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第四章 去甲斑蝥酸钠聚己内酯微球形态和释药行为的修饰
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 微球制备
• 2.2 微球形态观察
• 2.3 孔隙率测定
• 2.4 粒径测定
• 2.5 密度测定
• 2.6 载药量和包封率测定
• 2.7 体外释药的考察
• 3 结果和讨论
• 3.1 微球形态特征
• 3.2 微球粒径和密度
• 3.3 载药量和包封率
• 3.4 体外释药行为
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第五章 去甲斑蝥酸钠聚己内酯微球形成过程和释药机制
• 1 材料和仪器
• 2 实验方法
• 2.1 微球制备
• 2.2 微球形态观察
• 2.3 渗透压作用的验证
• 2.4 琥珀酸的测定
• 2.5 体外释药的考察
• 3 结果和讨论
• 3.1 微球形态
• 3.2 微球制备过程中的渗透压作用
• 3.3 微球形成过程
• 3.4 微球释药机制
• 4 本章小结
• 参考文献
• 全文总结和展望
• 致谢
• 博士期间发表论文