鱼达，洪良杰
浙江大学医学院附属第一医院，杭州310003
【摘要】国人最早的免疫缺陷动物和人体肿瘤动物模型研究，在设施上起步于上世纪80年代初期的超净生物层流架，90年代初有了净化空气集中输送的大屏障系统。近年，由于独立通风笼盒（IVC）的出现、引进和开发，IVC小屏障成为当前备受关注的事物。本文在一定实践的基础上，提出人体肿瘤动物模型研究“小而独立比邻”、“自主全程掌控”、和“实质性管理”的思想。从法理视角，提出实验动物的管理，要服从科学，要以科学发展为本，要与时俱进，要为新事物、新格局早做准备。
【关键词】免疫缺陷动物；肿瘤研究；研究平台；研究格局；科学管理；科学社会学
Thestudyonthesmallbutindependentandnearbyfacilities
andtheindependentlyresearchpatternfortheImmunedeficiencyanimal
YuDa,HongLiangjie
FirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine，Hangzhou310003,P.R.China
【Abstract】Theearliestresearchofimmunodeficiencyanimalandhumantumoranimalmodelstartedintheearly1980sinChina,whichhavebeenusingbiologicalultra-cleanlaminarflowcabinet.Intheearly90sbigbarriersystemhasbeenused.Whenindependentventilationcage(IVC)appears，IVC,asalittlebarriers,whichhavebeenintroducedanddevelopedandbecomethethingofconcern.Thispaperisbasedonourpractice,fromtheperspectiveoftheindependentscientificjurisprudence,theauthorputsforwardathoughtofsmallbutindependentandnearbyfacilities,theindependentlyresearchpatternandsubstantivemanagementforImmunedeficiencyanimal.Fromalegalperspective,laboratoryanimalrules,regulationsandmanagementneedjuridicallogic.Thelogicshouldbeobeyingthescience.Usingscientificdevelopmentasthefundamental,itshouldkeeppacewiththetimes,toprepareforthenewprojects.
【Keywords】ImmunodeficiencyAnimal；CancerResearch；Researchplatform；ResearchPattern；Scientificmanagement；Scientificsociology
自1981年T细胞免疫缺陷小鼠的引入，开启了我国人体肿瘤啮齿类动物模型的研究阶段[1-3]。国内最早的SPF级裸鼠饲育在超净生物层流架内[4-10]。SPF级实验动物的出现，表明实验动物级别的客观存在。上世纪80年代末90年代初，在科学发达的地区，出现由净化空调集中输送洁净空气的，面积大小不等的饲育实验动物的大的屏障系统[11]。面积大了，理所当然地产生平台。与概念名称相比，建立有些对象特殊的实验动物应用的公共平台，并不一定容易，实质才是关键。近年来，由于独立通风笼盒（independentventilationcage，IVC）的出现、引进和开发，IVC小屏障的独立使用日益增长，成为当前备受关注的事物。
现有中华人民共和国国家标准GB14925-2010”（简称GB-10）主要着眼于大型屏障系统，对IVC等一类型制小的屏障的认可程度，似有不确定性（GB-10中没有提及），需要历史地、全面地考察、回顾和评述。本文从免疫缺陷动物发展历史和过程及以往的实践，从科学法理的角度，试论小屏障模式对小动物实验格局的影响和意义。
一、免疫缺陷动物人体肿瘤模型及设施
（一）模型及设施和平台的含义
改革开放后，我国首部肿瘤学的专著，在以往肿瘤流行病学研究的基础上，提出了国人10大常见肿瘤的名单。肿瘤作为常见病、多发病，成为医学研究急需攻克的重点。T细胞免疫缺陷小鼠的引入，开始了免疫缺陷动物人体肿瘤模型的建立和研究[1-11]。建造了免疫缺陷动物实验室，并不是立即就有了可以称之为人体肿瘤模型的平台，就志向而言，最多还是一个准平台。平台的含义应是公共的，有完整的设施和人才配备，可良性持续运转，有教、学、研相结合的精细的管理办法。优秀的平台被学界认可，有吸引国内、外重大研究课题的引力。拥有自主的、用途明确的人体肿瘤动物模型或培养细胞株，以及便利的体外实验配套设施等，是优良平台的标志。
（二）设施环境和平台的建筑和配备
免疫缺陷动物人体肿瘤模型设施或平台，应是抗致病微生物污染保险系数高的建筑和设施，对人与动物的隔离较好的。人员可以走入的大型屏障系统，人体的皮屑、服装的纤维等脱落物可与动物直接接触，对免疫缺陷动物的饲育是不妥当的。人与动物相隔离的超净生物层流架，超净工作台，独立送风笼盒（IVC）是小型的屏障系统，隔离功效较好[12，13]。现有免疫缺陷动物饲育，可以是设施的不同组合，如：屏障系统+IVC+超净工作台、屏障系统+层流架+超净工作台、IVC+超净工作台、单独的带有操作区的层流架。洁净空气首先接触动物再与人体和其他外环境接触，在合理的操作下，防止污染的保险系数高。以上所述的不同组合，各有优缺点。其中，人员的素质和确有成效的管理是维持动物洁净环境的关键。
二、免疫缺陷动物实验设施和平台模式
（一）免疫缺陷动物实验之基本形式
“实验动物间”是“中华人民共和国国家标准GB14925-2010”（简称GB-10）提出的带有专业化的名词。“实验动物间”应是免疫缺陷动物实验的基本形式。对于免疫缺陷动物的应用研究，作者认为在“实验动物间”的基本形式下，在格局、配备、管理、使用上，是可以因地制宜的。在格局上，可分为两种。一是，在一个大的实验动物建筑设施中，有数个“实验动物间”；二是，完全“单独的实验动物间”（本文以后简称“独立间”）。在配备上，可分为两种。一是，在大屏障系统中，加用IVC等小屏障系统；二是，单独使用IVC等小屏障系统。在管理上，可分为两种。一是，专为1种特定肿瘤模型研究设立的，每个课题组自行管理的“实验动物间”；二是，1套管理人员，管理多套“实验动物间”，容纳多种人体肿瘤模型的建立和研究。
（二）公共平台
公共平台显然要有一定的规模或接纳能力。大屏障系统，独立应用于饲育SPF级免疫缺陷动物所占比例不高，需要与其他小屏障相配合。免疫缺陷动物人体肿瘤模型的公共平台，可以兼有几种格式。一是，在大屏障系统庇护下的几种肿瘤模型研究课题‘合用’的公共免疫缺陷“动物实验间”；二是，若干在大屏障系统庇护下的独立“动物实验间”；三是，平台设施中合用与独立兼有的“动物实验间”。公共“动物实验间”设施的模式以屏障系统+IVC+超净工作台为好。由于公共平台的人员流动性大，教、学、研的成分均有，进入的新手多，研究的目标分散。在免疫缺陷动物设施内养成良好的工作习惯，是需要严格要求、督促和经受时间考验的。对于公用的“动物实验间”，用大型净化空调系统送风，再加用IVC+超净工作台，对环境的双重保护是有必要的。大屏障系统的保养与维护复杂，需要人员和资金方面的实力。
公用平台中是否可以脱离大屏障系统，仅用小屏障？可能会众说纷纭。问题是不同的人员，不同的管理，不同的动物，不同的设施，均会产生不同的效果。因此，脱离大屏障系统的小屏障是一个多样化的舞台，不宜划一规定，需要因地制宜。
（三）独立平台
1、独立平台之小
人体肿瘤模型独立平台是当前备受关注的事物。独立平台与庇护在大屏障系统中的实验间的差别是，它们的规模小，可以是星星点点散在其他实验室间的肿瘤模型研究的场地。独立平台可以稍大，亦可以小到是1个20个平方米的“独立实验间”。内可配置1套带有电源报警装置的IVC设备，可以容纳几十或百余个笼盒，带1个超净工作台，备有1个存放肿瘤冷冻细胞和肿瘤组织块的液氮罐等。小的肿瘤模型“独立间”，可以分别设人员进出缓冲和物品进出缓冲口各1个，仅此而已。“独立间”的使用，可以摆脱大屏障系统的保护，类似一些1994年前的免疫缺陷动物的饲育场地[1，6-8，10]。独立平台之小，其温度调控可以使用家用空调，空气通过无纺布中效过滤器进入室内即可。
单个“独立间”环境安宁，工作人员专注于某项研究，每周只需管理1-2次或工作1-2个半天，1-2人即可兼作全程管理。在养成专业素质的专人管理下，用IVC+超净工作台养护“独立间”的小屏障，不仅廉价、效果也好。好在动物的环境和健康安全尽在眼下，在安全自信之中，一切皆可自主全程掌控。
2、“独立间”的法人管理
“独立间”小，除了具体工作人员的管理，还需要有1个相当于第三级的外部管理，法人管理。如果实验动物的一级、二级管理机构，将IVC的管理职能下放到三级管理机构，将动物实验的研究人员或科学家与管理专家视为共同主体，将有利于管理和研究出成效。当今科技的发展，一个法人所在的大学或研究所，可以有几个各自独立的“独立间”。实验动物二级管理单位可以委托法人单位对小而独立分散的“实验间”进行管理。法人管理可以减轻二级管理机构的单位规模压力，整合二级与三级各自的优势，包括三级管理因地制宜的灵便优势。在具体运作上，免疫缺陷动物的购置与远距离运输已经不存在问题。同样，在一个法人单位内，向“独立间”统一提供动物所需的灭菌笼具、饲料和饮用水，对于使用数量不大的免疫缺陷动物或包括转基因动物，已经不成问题。
3、单个“独立实验间”的优势
单个“独立实验间”有6大优势。一是，它可以与其它实验室紧密衔接，“小而独立比邻”，形成一种紧凑的集约化结构，科学自主性更强，可形成科学研究的最佳匹配。二是，“独立间”规模不大，干扰和交叉污染的情况少，科学活动的效率高，职、权、利，均在研究课题组的“自主全程掌控”中。三是，便利对实验过程的动态观察，方便研究人员兼做其它综合研究，出成果的几率往往较高。四是，适于形成研究者对免疫缺陷动物的更直接与及时的、如同“宠物”一般的关爱。五是，各种研究科目，需要有适合本学科研究的设备和场地，它是“小屏障”不断崛起的原因。六是，废弃物的量小，其生物废气的处理可以集中在适当的风口由大气自然稀释[13]，生物固态废弃物数量不多，可以集中处理。开辟“小而独立比邻”的小模式可以从繁琐的形式管理提升为实质管理。免疫缺陷动物实验的实质管理是可以获得成熟的科研结果的管理。
三、如何解决实验动物科学发展与环境保护悬而未决的问题
（一）环境洁净问题
实验环境消毒灭菌有一定的理念与执行问题。在人工清除灰尘的基础上，合理使用化学消毒剂，包括：种类、数量和频度，尽量减少到最低。作者认为多用洁净水和物理方法[14]，医学上注重区分物品的清洁面和非清洁面的方法在实验动物操作上同样得提倡。
1、物理消毒除了真空灭菌外，紫外、臭氧[14]和市售O3气雾灭菌装置均可选择使用。以初生态氧为灭菌方法，在灭菌后不留其它物质残迹，价格便宜，过程简单。
2、化学消毒教科书与实验动物著作中介绍许多化学消毒剂。在不研究高致病菌的免疫缺陷动物人体肿瘤模型实验室或平台中，化学消毒剂的使用应有的放矢，多用平和的，少用剧烈的。
（二）洁净饮用水问题
关于SPF动物饮用水的消毒方法有：高压灭菌、酸化、反渗透等。我们的经验是使用反渗透水，监控电导率<10为安全。从更安全的角度出发，免疫缺陷动物的饮用水数量较小，如将生活用水装入500ml的医用生理盐水瓶中，用真空灭菌器自制灭菌饮用水，或统一提供，更为安全。
（三）粉尘问题
目前国内动物垫料的粉尘较多，使用无粉尘的精制木屑或玉米芯是一种趋势，无粉尘也是对屏障系统和IVC设备的最好保护。
（四）废气、废水、废弃物问题
用于医学生命科学研究的小规模动物实验设施，由于接近人口集居区，解决好废气、废水和废物的排放和处理是关键[13]。
目前，在大中城市中构成危害身体健康的废气主要是二氧化硫、烟尘和工业粉尘。动物废气，与家养宠物废气相同，主要是氨气，均易于在大气中稀释，稀释后无害。废水，混入生活废水，与日常生活中的水产品、肉类、禽类的处理应无差异。动废弃物和粪便，在物品进出缓冲区直接打包，统一回收，定点处理。我们没有理由将刚从饲养SPF动物的笼盒中更换下来的动物垫料，立即称为污物。独立实验间的小规模动物饲养，如果有规划有措施，与大规模相比，动物“3废”排放强度小，更易自然稀释和人工处理。小屏障小规模对环境的影响小。
（五）生物安全问题
关注生命科学研究所用实验动物的生物安全，主要需集中在动物供应的源头和实验结束时动物的废弃物处理上。免疫缺陷动物人体肿瘤模型研究的材料，在生物安全分级上，属于Ⅰ级，即与日常生活中的小畜类、禽类、鱼类等的废弃物是同一级别。认真安全包装，集中处理是容易做好的。
（六）科研过程的安全问题
实验动物管理人员和科研人员对实验动物‘安全使用’的理念应当是多方面的。教、学、研混合的动物实验室，在形式上一般比较大，防止免疫缺陷动物被污染是一个复杂的难题。应当注意科研过程的安全问题，免疫缺陷动物的污染是科研过程中的最大不安全。作者一贯认为[15]：“动物实验课题组人员应当直接掌握动物的安全，最好的方法是课题组有专人全程管理。”，“在建筑上宜用各自独立的小开间。”。
（七）设施和平台的保养
对虽经保养仍有缺陷的集中送风的大型屏障系统，保养不同于改建或重建，保养的关键是温度和净化空气的调控。鉴于国人所建的大型屏障系统经常面临冬、夏季温度超标的问题较多，在不如人意的大屏障系统内，有了IVC+超净工作台或层流架+超净工作台的保障，由于气流方向问题已经并不突出，可以加用家用空调系统，可以使免役缺陷动物室的温度环境恒定。温度环境恒定是体内肿瘤模型不变异的必要条件之一。
四、免疫缺陷动物模型的维持
（一）免疫缺陷动物模型的优良维持
它山之石，可以攻玉。汤钊猷院士领衔的免疫缺陷动物研究的成果是非常值得国人借鉴的。他们的“转移性人肝癌模型系统的建立及其在肝癌转移研究中的应用”获2006年度国家科技进步一等奖。他们经过多年摸索，通过“肺克隆体内纯化筛选”、“体内和体外交替培养”和“定向逐级筛选”新技术，建立了一个完整的模型系统。据作者所息，是肿瘤模型良好维持的独立平台的典范。汤院士团队的转移性人肝癌模型，良好维持不仅是模型开创研人员本身的使用，而且是推广到国内、国际其他学者的共同使用，是对抗肿瘤转移学科的巨大推进。作者以往曾在汤院士的实验室做过研究[4，5]。汤院士肝癌转移模型是一种“小而独立比邻”的免疫缺陷动物的研究模式，他们取得了良好的、持久的成绩。
（二）免疫缺陷动物模型的不良维持
免疫缺陷动物的不良维持较多。不良维持的一大特点是，论文发表不久，模型就销声匿迹。这一现象是各级实验动物管理机构和研究专家需要考虑的问题。据笔者所悉，公用的屏障环境，由于人员复杂，环境控制的困难，是模型夭折的重要原因。合用的公共免疫缺陷“动物实验间”如果几年发生1次动物被致病微生物污染的不测事件，对于有些研究，损失是惨重的。早年动物设施的缺陷，经费支持不足也是模型销声匿迹的原因。
（三）免疫缺陷动物研究成败的自我例证
本文作者曾在我国最早引入的实验室工作，当时有一些免疫缺陷动物肿瘤模型应用的发表[4-5]。之后使用3个超净生物层流架（图1-a），即小屏障，饲育裸鼠40盒，主要用于研究建立人体肿瘤模型和研究肿瘤的侵袭转移。研究的方法是对荷肿瘤鼠的肿瘤大部分切除，延长荷瘤鼠生存，期望在荷瘤鼠长期生存过程中筛选肿瘤转移的模型。后来，获得了裸鼠人SW1116大肠癌肿瘤转移的个例[8-10，16]，又通过肠壁原位接种人SW1116大肠癌瘤块（图1-b），肿瘤突破鼠肠壁（图3-d），和肿瘤侵入鼠肝脏的结果，最终未能如愿得到稳定的大肠癌的裸鼠肝脏转移模型。欣慰的是，在1991年到2003年内免疫缺陷动物饲育于非屏障系统的超净生物层流架内，10次送裸鼠去上海实验动物检测中心做微生物及寄生虫检验，均符合SPF级别标准（送检报告发至杂志编辑部供审查）。在后来的几年里作者更换了工作单位，继续进行肿瘤模型的研究，曾建立过较好的肿瘤模型，因使用的是公用屏障，模型因污染而失败。几年前，作者一直在因拥挤等原因和屏障系统状况并不如意的条件下，使用的是超净生物层流架。直至2012年由超净生物层流架改为大屏障系统（旧的）+IVC+超净工作台的新模式。虽然场地拥挤的情况依然存在，旧的大屏障系统自我净化的功能仍然不足。1年多来新模式运行情况提示，IVC屏障系统优于超净生物层流架，适于持续应用，确实比较有效。免疫缺陷动物如果维持不良，对研究者造成的的损失是难以言表的。
五、科学研究的它山之石——科学学和科学社会学问题
（一）科学学和科学社会学简介
上个世纪，科学学（Scienceofscience）与科学社会学（Sociologyofscience）等学科[17，18]，从不同的角度和几乎同等的方式出现在自然科学的统筹协调管理决策领域。现今的科学都是自然科学和社会科学与人文科学交叉融合发展的综合科学。对科学社会学有重大贡献的P.K.默顿，从社会学和科学史的视角来研究科学制度的社会文化结构和组织方式,及其内部和外部的互动关系。他认为：理性与经验的结合构成了近代科学的精神实质[17]。他提出：科学是一种“社会制度”，“这种制度有其独特的规范框架”。他认为：规范是需要不断调整的，“在任何制度领域中，社会规范都没有与社会实践完全相符”因此制度是需要不断调整的。著名的人民科学家钱学森开创了我国的科学学研究[18]。钱学森指出：“当现代科学技术已经发展到高度综合……,它专门研究科学技术体系的组织结构，研究体系的逻辑性和严谨性，研究科学技术与哲学的联系等。这也可以称为‘科学学’。”[18]。钱学森的控制论亦是开创性的研究和实践。现今对于科学自身的研究，主要集中在科技政策和制度的研究上。免疫缺陷动物人体肿瘤模型及设施或平台的建设有各种模式，合理结构和布局规范也是科学学和科学社会学问题。科学思想触发出新的发展，科学制度的目标是发现和扩展被证实了的知识,而实现这一目标的保障，是管理规范和学术规范。它们是科学知识产出的保证，是当前缺少而必须研讨的问题。
（二）科学社会学视角的自我例证
作者在接触免疫缺陷动物人体肿瘤模型研究的20多年的过程中，从师长们安排好场地，到自己开辟实验场地；从经历1994年的国标（GB14925），到2010年的国标；从少量接纳实验，到接纳数量较多的实验；从小屏障，到大屏障和不断进步的小屏障；从一个实验环境迁移到另一个实验环境。在对免疫缺陷动物研究的过程探寻和成败归纳中，一直在总结、评估各种设施和人员素质状况对免疫缺陷动物环境良性持续运转的影响。随着技术的发展进步，免疫缺陷动物场地与平台的观念在不断地变化，平台的观念在变化，对教、学、研3者的认识和关系也在变化。实验动物设施有公共管理，尤其是免疫缺陷动物的公共管理，究竟最有效或最佳的管理在什么层面，是作者长期探讨的方向。其中，对研者需要苛求他们的素质与担当能力，只有确定用人方略用好人，使具体研究兼管理者处于主体地位，才能取得好的环境和好的效果。好的学术研究环境应该是：资源节约、环境友好、人尽其才、物尽其用、易出成果。就实验动物科学而言，实验动物的生产，将趋于大型集中；实验动物的使用，随着IVC的出现，动物使用将趋于小而星点状分散，与其它学科比邻。它山之石，可供借鉴。在免疫缺陷动物和人体肿瘤动物模型研究的过程中，作者青睐于“小而独立比邻”，资源节约的小屏障系统。在公共场地工作的研究人员在模型或研究出现成果的端倪时，有必要迅速转入小而独立的“实验动物间”[13]。有条件的课题研究，从开始就有必要使用独立平台或独立实验室。同样，其它贵重实验动物的研究也需要有独立的场地。
（三）动物实验与管理包含科学社会学和人文科学的融合
一个看起来平凡的免疫缺陷动物和人体肿瘤动物模型研究问题，引出了一堆关于当代科学运作和管理的基本问题。科学政策的制定与适宜的科学政策不一定是一回事。其中，适宜于管理者是在一方面，最重要的是适宜于研究者的需要。
研读GB14925-2010，发现标准没能及时跟上IVC等小屏障系统发展的形势[13]。是包容性不够？还是大、小屏障，在标准与实践之间还存在需要一搏的局面？免疫缺陷动物饲育和实验使用的超净生物层流架承载着历史，IVC独立小屏障的使用已经区域存在，也是国际潮流，模式和框架已经存在，问题是国人思想不够开放，受压抑缺呼唤。“小而独立比邻”，必将得到实践第一线的支持，是一种发展趋势。在实验动物应用领域，大、小屏障相比，大屏障有时过于刻板，小屏障是灵活和多适应性的。刻板带来‘动’与‘静’的不协调和机械管理；灵活则更能“动、静”结合，体现实事求是的精神实质。大型动物实验的公共设施和小型独立设施需要共存，独立设施需要加强。我们将在今后的动物设施建设和管理中不断实践。如果实验动物的一级、二级管理机构，将IVC的管理职能下放到三级管理机构的法人单位，规章法规与科学和社会互动将会更及时与快捷，管理要服从科学，要以科学发展为根本，要与时俱进，要为新事物的勃发早做准备。
图1A.上个世纪维持良好运行10多年的水平空气超净层流架；B.裸鼠肠壁人大肠癌原位接种，左侧为刚接种后，
右侧上和下分别为人大肠癌在鼠肠壁生长状况；C.人SW1116肿瘤突破鼠肠壁；D.SW1116肿瘤侵入鼠肝脏。
作者简介：
鱼达（1946-），男，副研究员，长期从事肿瘤学、抗癌药物和动物模型等研究，近年参与科研管理。
洪良杰（1989-），男，从事小屏障的管理研究。
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