叶酸代谢酶基因RFC-1、MTRR多态性及其与HPV16在宫颈癌发生中作用的研究

论文摘要

目的宫颈癌（cervical cancer）是妇女常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于乳腺癌,居女性恶性肿瘤的第二位。本课题旨在广泛探索宫颈癌危险因素的基础上,重点探讨叶酸及其代谢酶基因还原叶酸载体基因（RFC-1）和蛋氨酸合成还原酶基因（MTRR）突变与宫颈癌易感性间的关系,为宫颈癌的病因学研究提供线索。方法采用以医院为基础的病例对照研究,选择山西省肿瘤医院2005年1月-2005年6月经病理学确诊的宫颈鳞状细胞癌新发病例107人作为病例组,同期就诊的与病例无血缘关系、年龄相差±3岁及居住地相近的子宫肌瘤患者107人作为对照。所有研究对象排除血液系统疾病、消化系统疾病、心脑血管疾病的现患和既往患者,及近三个月内B族维生素使用者和其它肿瘤患者。制定统一的调查表收集研究对象各种相关因素的暴露情况,同时采集所有研究对象的空腹静脉晨血,应用PCR检测人乳头瘤病毒16型（HPV）、PCR-RFLP检测MTRR A66G多态性和RFC-1 A80G多态性,RIA测定血清叶酸水平。采用Spss11.5软件对资料进行统计学分析。结果（1）宫颈癌相关因素分析结果显示,务农、文化程度低、吸烟、首次性行为年龄小、孕产次多与宫颈癌发生正相关,而绝经和高收入与宫颈癌发生负相关。（2）HPV16感染率病例组（56.07%）高于对照组（43.93%）,有统计学意义,调整OR值为3.25（95%CI:1.74～6.08）。（3）血清叶酸病例组（1.86±0.60ng/ml）显著低于对照组（230±1.14ng/ml）,按对照组四分位数进行分级后发现,随着血清叶酸水平的降低,宫颈癌的发生风险增加（x2=12.57P=0.00）,各级调整后的OR值具有统计学意义。（4）与血清叶酸充足且HPV16阴性相比,血清叶酸缺乏同时感染HPV16者患宫颈癌的危险增加4.69倍（95%CI:1.89～11.64）,血清叶酸和HPV16两交互项经Logistic回归模型分析有拮抗作用（OR=0.30,95%CI:0.09～0.97）。（5）病例组与对照组各基因型频率符合Hardy—Weinberg平衡。病例组MTRR基因66 AA、AG和GG各基因型频率分别为46.73%、42.99%、10.28%,与对照组的50.47%、41.12%和8.41%相比,差异无统计学意义（x2=0.40,P=0.82）。MTRR基因66 AA、AG和GG基因型随着由A到G突变频率的增加,宫颈癌的发病风险逐渐增高。在血清叶酸与MTRR基因A66G多态性的叉生分析中,以血清叶酸充足,携带MTRR基因型（AA+AG）为参照,当单独存在66GG突变时,宫颈癌发生的风险为参照的1.79倍（95%CI:0.41～7.70）,单独血清叶酸缺乏时,发生宫颈癌的危险性为参照的2.5倍（95%CI:1.39～4.50）,血清叶酸缺乏与MTRR基因突变同时存在时,罹患宫颈癌的风险增高（OR=2.97,95%CI:0.66～13.40）。（6）病例组与对照组各基因型频率符合Hardy—Weinberg平衡。病例组RFC-1基因80AA、AG和GG各基因型频率病例组为26.7%、44.86%和28.97%,与对照组各基因型频率40.19%、42.99%和16.82%相比,差异有统计学意义（x2=6.66,P=0.03）。A80G等位基因在两组的分布存在差异,有统计学意义（x2=7.41,P=0.01）。（7）RFC-1基因A80G多态性与宫颈癌易感性的分析结果显示,与携带AA基因型者相比,携带GG基因型者患宫颈癌的危险显著增高OR=2.42（95%CI:1.01～5.81）,而AG基因型对宫颈癌患病危险影响无统计学意义OR=1.26（95%CI:0.56～2.86）。将AA和AG基因型合并作参照,携带GG基因型者患宫颈癌的危险性（OR=2.02,95%CI:1.05～3.89）。（8）血清叶酸与RFC-1基因A80G多态性在叉生分析中,以叶酸充足、携带（AA+AG）基因型为参照,单独RFC-1纯合突变发生宫颈癌的危险（OR=3.13,95%CI:1.01～9.85）,单独叶酸缺乏引起宫颈癌的发生风险为OR=2.70（95%CI:1.42～5.13）,当叶酸缺乏与基因突变同时存在时,宫颈癌发生风险为OR=3.83（95%CI:1.62～9.05）。（9）RFC-1基因A80G多态性与MTRR基因A66G多态性在叉生分析中,以携带两基因A等位基因型者为参照,单独RFC-1纯合突变时,发生宫颈癌的危险为OR=2.00（95%CI:1.01～4.00）,单独发生MTRR基因纯合突变时,宫颈癌发生风险为OR=1.18（95%CI:0.33～4.25）,两基因都发生纯合突变时,宫颈癌发生风险增加为OR=2.37（95%CI:0.42～13.30）。结论（1）务农、吸烟、首次性行为年龄小、孕产次多是宫颈癌发生的危险因素,而绝经、家庭收入高、文化程度高是宫颈癌发生的保护性因素。（2）HPV16感染是宫颈癌发生的危险因素。（3）血清叶酸缺乏到一定程度可增加宫颈癌发生的危险。（4）血清叶酸缺乏与HPV16感染在宫颈癌发生中存在协同作用。（5）RFC-1基因A80G发生突变是宫颈癌发生的易感因素,该基因纯合突变（GG）可增加宫颈癌发生的危险。（6）MTRR基因A66G纯合突变与宫颈癌的发生有弱的但非显著的关联。（7）血清叶酸与RFC-1多态性在宫颈癌的发生中有弱的交互作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 中英文缩写词对照表
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 综述
• 个人简介
• 致谢