一锅多步转化选择性构建有机氟化物

论文摘要

一锅多步转化是一类非常重要的合成策略，该策略可以从简单的原料快速构建结构复杂的分子；通过单一催化体系可以一锅形成多个新的共价键和几个手性中心；并且操作简便、中间体无需分离纯化等等优点。近年来成为有机化学家研究的热点。本文从四个方面，研究了一锅多步转化选择性构建有机氟化物。第一部分：设计合成了一系列含有糖基骨架的叔胺硫脲双功能手性催化剂，并用于催化吡唑啉-5-酮与硝基烯烃的不对称1,4-加成/亲电氟化反应。通过对催化剂、溶剂、添加剂、反应温度等影响因素进行筛选，探索出最佳反应条件。在最优条件下，以72–95%的收率、87–98%ee值和高达99:1的非对映选择性得到一系列新型的氟代吡唑啉酮类化合物。其中一个产物经X-射线单晶衍射分析，确定其绝对构型为（4S,1’S）。综合分析实验结果，提出可能反应历程。并进一步将该策略应用于手性氯代和溴代吡唑啉酮类化合物的合成。第二部分：建立了新的一锅多步合成方法，用于制备氟代2,3-二氢喹啉-4-酮类化合物。在温和的反应条件下，利用有机小分子催化剂和简单的起始原料，通过Knoevenagel缩合/氮杂-Michael加成/亲电氟化三步反应，以52–98%的收率和高达99:1的非对映选择性，实现一锅合成氟代2,3-二氢喹啉-4-酮类化合物。第三部分：发展了在氧化银参与下端炔与2,2,2-三氟重氮乙烷的1,3-偶极环加成反应，在温和的条件下，以51–95%的收率和单一区域选择性得到一系列5-取代-3-三氟甲基吡唑化合物。这类吡唑是许多药物和生物活性化合物的核心单元。利用我们建立的高效合成方法，构建出多个药物关键中间体，并成功制备出非甾体消炎药物喜乐葆（Celecoxib），总收率达41%。第四部分：以α,α-二氰基烯烃和2,2,2-三氟芳基酮为原料，使用有机碱DBU作为催化剂，4分子筛为添加剂，在温和的条件下，实现了一锅分子间烯丙基Aldol反应、及分子内亲核加成/去质子化/重排/氟原子消除等多步反应，以62–95%的收率，合成一系列偕二氟烯γ-内酰胺化合物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 手性硫脲催化吡唑啉-5-酮与硝基烯烃不对称 1,4-加成/亲电卤化反应
• 1.1 前言
• 1.1.1 吡唑啉-5-酮类化合物应用于不对称反应研究进展
• 1.1.2 不对称串联反应构建手性有机氟化物的研究进展
• 1.2 立题思想
• 1.3 手性硫脲催化吡唑啉酮与硝基烯烃不对称 1,4-加成/亲电卤化反应的研究
• 1.3.1 反应条件的优化
• 1.3.1.1 手性硫脲催化剂的筛选
• 1.3.1.2 添加剂及其用量的影响
• 1.3.1.3 反应溶剂、温度及催化剂用量实验
• 1.3.2 不对称 1,4-加成/亲电氟化反应底物的扩展
• 1.3.3 不对称 1,4-加成/亲电氯化、溴化反应底物的扩展
• 1.3.4 反应机理的研究
• 1.3.4.1 氘代标记实验
• 1.3.4.2 分步反应研究
• 1.3.4.3 反应机理
• 1.4 本章小结
• 1.5 本章实验部分
• 1.5.1 手性叔胺硫脲催化剂的合成
• 1.5.2 不对称 1,4-加成/亲电氟化反应的实验过程及氟化产物数据
• 1.5.3 不对称 1,4-加成/亲电氯化反应的实验过程及氯化产物数据
• 1.5.4 不对称 1,4-加成/亲电溴化反应的实验过程及溴化产物数据
• 1.5.5 叔胺硫脲催化不对称Michael加成的实验过程及产物的解析
• 1.5.6 中间体 6 的合成转化过程及转化产物的解析
• 1.5.7 产物的单晶数据
• 1.5.7.1 氟化产物 3m的单晶数据
• 1.5.7.2 中间体 6c的单晶数据
• 1.5.7.3 产物 7b的单晶数据
• 第二章 一锅多步反应立体选择性合成氟代 2,3-二氢喹啉-4-酮反应的研究
• 2.1 前言
• 2.2 立题思想
• 2.3 一锅多步反应立体选择性合成氟代 2,3-二氢喹啉-4-酮反应的研究
• 2.3.1 反应条件的优化
• 2.3.1.1 催化剂的筛选
• 2.3.1.2 碱及亲电氟化试剂的实验
• 2.3.1.3 溶剂的影响
• 2.3.2 底物的扩展
• 2.3.3 产物的合成转化
• 2.4 本章小结
• 2.5 本章实验部分
• 2.5.1 反应原料的合成
• 2.5.2 一锅多步反应的实验过程及产物的解析
• 2.5.3 串联氟化产物的转化
• 2.5.3.1 串联氟化产物的脱酯基
• 2.5.3.2 串联氟化产物的还原
• 2.5.4 氟化产物的单晶数据
• 2.5.4.1 产物 10a的单晶数据
• 2.5.4.2 产物 14 的单晶数据
• 第三章 氧化银参与下端炔与三氟重氮乙烷环加成反应的研究
• 3.1 前言
• 3.1.1 3-三氟甲基吡唑—许多药理活性分子核心骨架
• 3.1.2 2,2,2-三氟重氮乙烷—有用的含氟砌块
• 3.2 立题思想
• 3.3 金属参与下端炔与 2,2,2-三氟重氮乙烷环加成反应的研究
• 3.3.1 反应条件的优化
• 3.3.1.1 金属试剂的筛选
• 3.3.1.2 添加剂和三氟乙胺盐酸盐的用量的影响
• 3.3.1.3 溶剂的影响
• 3.3.1.4 反应温度和金属试剂的用量的影响
• 3.3.1.5 水对环加成反应的影响
• 3.3.2 反应底物的扩展
• 3.3.3 环加成产物的单晶和合成转化
• 3.3.3.1 环加成产物 16b的单晶
• 3.3.3.2 环加成产物 16b的转化
• 3.3.3.3 放大量实验和环加成产物 16y的转化
• 3.3.4 反应机理的初探
• 3.4 本章小结
• 3.5 本章实验部分
• 3.5.1 氧化银参与炔与三氟重氮乙烷环加成反应过程及产物分析
• 3.5.2 炔与三氟重氮乙烷环加成反应的放大量实验
• 3.5.2.1 对甲基苯乙炔与三氟重氮乙烷环加成放大量实验
• 3.5.2.2 丙炔酸乙酯与三氟重氮乙烷环加成放大量实验
• 3.5.3 氧化银回收实验
• 3.5.4 喜乐葆的合成过程
• 3.5.5 N-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸的合成过程
• 3.5.6 水对环加成反应的影响实验过程
• 3.5.7 环加成反应的同位素标记实验过程
• 3.5.8 炔银与三氟重氮乙烷环加成反应的实验过程
• 3.5.9 环加成产物 16b的单晶数据
• 第四章 DBU催化α,α-二氰基烯烃与三氟甲基芳基酮一锅多步反应的研究
• 4.1 前言
• 4.1.1 偕二氟烯烃类化合物合成研究进展
• 4.1.2 α,α-二氰基烯烃在有机氟化学中的研究进展
• 4.2 立题思想
• 4.3 α,α-二氰基烯烃与三氟甲基芳基酮一锅多步反应的研究
• 4.3.1 反应条件的优化
• 4.3.1.1 催化剂及其用量和添加剂的筛选
• 4.3.1.2 反应溶剂的影响
• 4.3.2 底物的扩展
• 4.3.3 产物 20a的单晶
• 4.3.4 反应机理的研究
• 4.3.4.1 19F NMR检测实验
• 4.3.4.2 分步反应研究
• 4.3.4.3 反应机理
• 4.4 本章小结
• 4.5 本章实验部分
• 4.5.1 α,α-二氰基烯烃与三氟芳基酮反应的实验过程及产物的解析
• 4.5.2 中间体 20a’脱水反应的实验过程及产物的解析
• 4.5.3 产物的单晶数据
• 4.5.3.1 产物 20a的单晶数据
• 4.5.3.2 脱水产物 25a的单晶数据
• 第五章 总结论
• 参考文献
• 附录 部分代表性化合物的NMR谱图
• 在学期间发表的学术论文与研究成果
• 致谢