(川北医学院附属医院四川南充637000)
摘要：目的：探讨参附注射液对NP方案联合恩度治疗非小细胞肺癌的心肌保护作用。方法:将121例非小细胞肺癌患者随机分为治疗组(61例)和对照组(60例),对照组采用NP方案及恩度治疗,共2周期。治疗组在采用NP方案及恩度治疗同时加用参附注射液,每天50mL,加入250mL生理盐水后静滴。观察参附注射液对NP方案及恩度治疗非小细胞肺癌患者所致心脏毒性的拮抗作用。结果:比较治疗组（NP+恩度+参附）与对照组（NP+恩度）两个周期治疗后心功能指标及心电图指标的改变，P值均<0.05差别有统计学意义。结论:参附对NP方案联合恩度治疗非小细胞肺癌所致的心脏毒性有明显的拮抗作用。
关键词:NP方案；恩度；非小细胞肺癌；参附注射液；心肌保护
ThestudyofcardiomyoprotectiverolewithShenfuInjectionagainstVinorelbineplusCisplatin(NP)incomplicatedEndostarfortreatingNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).
YanGUILiXIEXiaohongSHUBangxianTANMinHouLinJiang
DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China
Abstract：Objective:ToinvestigatetheprotectiveeffectofShenfuInjection(SFI)againstVinorelbineplusCisplatin(NP)incomplicatedEndostarfortreatingNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).Methods:onehundredandtwenty-onepatientsofNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).wererandomlyassignedtothetrialGroups(61)andcontrolgroup(60)，thecontrolgroupuseVinorelbineplusCisplatin(NP)incomplicatedEndostar,twocyclesthetrialGroupsuseVinorelbineplusCisplatin(NP)incomplicatedEndostar.atthesametime，50mlShenfuInjectionsolvedin250mlNSintravenouslydropped.ToinvestigatetheprotectiveeffectofShenfuInjectionagainstVinorelbineplusCisplatin(NP)incomplicatedEndostar.treatingNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).Results:aftertwocyclestreated,contrastthedifferenceofthecontrolgroupandthetrialGroups,theindexofelectrocardiogramandcardiacfunctionhavesignificanceexisted(P>0.05)Conclusion:ShenfuInjection(参附注射液,SFI)havetheprotectiveeffectagainstVinorelbineplusCisplatin(NP)incomplicatedEndostarfortreatingNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).
Keywords：VinorelbineplusCisplatin(NP),Endostar,Non-SmallCellLungCancer(NSCLC).ShenfuInjection,cardiomyoprotective
[中图分类号]R249[文献标识码]A文章编号：
肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，国内肺癌的发病率占城市恶性肿瘤之首位，其中约80%为非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC发现时多属晚期,失去手术时机,化疗成为治疗的主要方法。2002年3月恩度（重组人血管内皮抑制素）进入Ⅱ期临床试验,初步观察到恩度单药应用有一定的抗肿瘤作用,联合长春瑞滨和顺铂(NP方案)对肺癌有较好的疗效。国内关于恩度的Ⅰ-Ⅲ期临床试验结果显示，人体对恩度剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity，DLT)为各种心脏不良反应，一般为轻、中度【1，2】。参附注射液改善心肌组织血流量,增加心肌血供,增强心肌收缩力,降低心肌耗氧量,改善心功能,有助于改善心肌代谢和增加能量供应,拮抗恩度的心肌毒性作用。合并化疗具有减毒增效作用，可以明显改善患者多方面的生存质量，改善症状，提高患者的免疫功能;还有可以提高肿瘤化疗的客观有效率的趋势。
1.资料与方法
1.1病例选择及一般资料121例NSCLC患者,男70例,女51例,年龄38～68岁。均经病理学确诊,CT、胸片、B超证实属局部晚期NSCLC。据1997年UICC修订的国际肺癌分期标准,临床分期为IIIA期78例,IIIB期29例,IV期14例。全部患者肝肾功能、血常规、心电图检查正常,Karnofsky(KPS)评分≥70,预计生存期>3个月。121例患者随机分为两组,治疗组61例,对照组60例。两组患者一般临床资料无显著差异(P>0.05)。
1.2治疗方案NP方案:长春瑞滨25mg/m2,100ml生理盐水滴注30min,第1、8天给药;顺铂30mg/m2,500ml生理盐水滴注2h,第2～4天给药;21天为一个周期。恩度:7.5mg/m2,250ml生理盐水静滴,滴注时间3～4h,第1～14天给药。治疗组:在NP方案及恩度的基础上加用参附注射液(SF，每毫升含红参0.5g,附片0.2g,四川雅安三九药业公司生产），在化疗第1天开始给予SF,每天50mL,加入250mL生理盐水后静滴,连用10天。对照组：单用NP方案及恩度治疗。两组患者均完成2个以上周期化疗。
1.3观察指标：两组患者均于入院时和治疗2W后测量心率和左室舒张末内径(LVEDD),左室射血分数(LVEF)，心电图。
1.4统计学处理计量资料以平均数±标准差(x±s)表示,计量资料用t检验,计数资料用χ2检验。所有资料均行双侧检验，ɑ=0.05(双侧)，P值<0.05为有统计学意义。
2．结果
2.1两组治疗前后心功能指标变化,见表1。
3.讨论
肺癌是当前严重威胁人类健康的最常见的肿瘤之一。晚期NSCLC的化疗效果仍然不够理想,尽管新药(吉西他滨、紫杉类、长春瑞滨、泰素帝)和铂类联合组成的第三代化疗方案疗效有一定提高,但患者的生存受益仍然有限。因此,临床肿瘤学家仍在不断寻找新的治疗手段和方法以提高疗效。近年来,抗血管生成治疗已经成
为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域。越来越多的资料表明,抗血管生成药物与化疗药物联合有可能提高疗效,带来生存受益。目前批准使用的抗血管生成药物主要有两种，国外采用抗VEGF单抗-Avastin，国内则为新型重组人血管内皮抑素（Endostar）一恩度。血管内皮抑制素(Endostatin)是已知的作用最强的内源性血管生成抑制物，对原发和转移瘤均表现特异性抑瘤活性。本研究所选择的长春瑞滨和顺铂(NP方案)联合分子靶向药物恩度（重组人血管内皮抑制素）治疗非小细胞肺癌(NSCLC)经随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究表明,恩度+NP方案能显著提高晚期NSCLC总RR、CBR、中位TTP和QOL【3】。但是其治疗的安全性也受到高度关注。美国关于重组人血管内皮抑素(Endostatin)的Ⅱ期临床试验中，有1例既往有冠心病史的患者发生了心肌梗死。国内关于恩度的I-Ⅲ期临床试验结果显示，人体对恩度剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应，发生率6.38%一13.2%，一般为轻、中度;Ⅱ期临床试验30mg/m2组1例发生了Ⅲ度心脏不良反应;其他不良反应轻微。心脏不良反应的发生可能是由于血管内皮抑素对冠状动脉血管内皮细胞的影响，从而影响心脏血液供应。心脏不属于更新型组织，一旦发生心肌损害常为不可逆性。心肌酶谱、心电图和心功能指标，特别是左室射血分数(LVEF)，是可靠、可行的监测心肌损害情况的指标【4】。
参附注射液为红参、黑附片的提取物,主要含人参皂甙、乌头类生物碱。参附注射液是著名古方参附汤的剂型改革产品,由红参、黑附片提取物组成,具有回阳救逆、益气固脱之功效【5】。现代药理研究表明:参附注射液主要含人参皂甙、水溶性生物碱等成分。人参皂甙可增加心肌收缩力、减慢心率、增加心排血量和冠脉流量,具有明显的增强心功能作用。附子制剂及有效成分对多种动物离体和在位心脏、正常和衰竭心脏均有明显的强心作用。恩度致心脏不良反应的发生可能是由于血管内皮抑素对冠状动脉血管内皮细胞的影响，从而影响心脏血液供应。造成能量代谢障碍,导致心肌纤维的变化、萎缩和变性坏死。有研究表明,人参能提高心肌耐缺氧能力,促进培养心肌细胞合成,改善心肌组织血流量,并对心肌超微结构有保护作用。附子中消旋去甲乌头碱是重要的强心成分,同时对血压有双向调节作用,它具有激动心脏受体的效应,可增快心率、增强心音。现代有关药理学研究发现参附注射对大鼠心肌细胞膜ATP酶活性有抑制作用[6-7],提示参附注射液可能具有正性肌力作用,参附注射液中含有的人参皂苷作为一种特殊的强心苷类药物,具有明显增强心肌收缩力,增加输出量,扩张冠状动脉,降低心肌耗氧量,扩张肺动脉,促进血氧的输送及组织利用,从而防护心肌缺血和损伤等效果。此外人参皂苷还可阻滞细胞膜钙离子通道,减轻心肌钙离子负荷,减少心肌损伤,促进细胞修复,动物实验研究证明,该药物能明显提高小鼠耐缺氧能力,显著延长小鼠缺氧时间,并在一定剂量范围内成正相关[8-9]。参附注射液中乌头碱不仅能刺激β受体,加快心室率,提高心肌细胞的搏动幅度,增加心肌收缩力,增加心排血量,尚有兴奋α受体的作用,恢复血管功能,升高血压,增加冠状动脉流量和脑血流量[10]。
本研究通过比较治疗组（NP+恩度+参附）与对照组（NP+恩度）两个周期治疗后心功能指标及心电图指标的改变情况，得知参附注射液对NP方案联合恩度治疗非小细胞肺癌所致的心脏毒性有明显的拮抗作用。但由于分子靶向药恩度（重组人血管内皮抑制素）进入临床使用时间尚短，且由于地区经济原因，目前收集观察的病例尚少，故参附注射液对其所致的心脏毒性的保护作用还有待于进一步观察。
参考文献：
[1]吴万垠,王斌,张海波，等.参附注射液对TP方案治疗非小细胞肺癌减毒作用的研究的研究.广州中医药大学学报,2006,23(5):387-390.
[2]吴万垠,王斌.参附注射液对NP方案治疗非小细胞肺癌患者生活质量影响的研究.中成药,2007,29(1):14.
[3]王金万,孙燕,刘永煜.等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究.中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290.
[4]徐瑞好,张军.参附注射液对心血管及缺血再灌注心肌保护作用的研究进展.安徽医药,2006,10(7):484-485.
[5]ZHANGchuandong,MINsu.etal.CardioprotectionofShenfuInjectionagainstMyocardialIschemia/ReperfusionInjuryinOpenHeartSurgery.ChineseJournalofIntegrativeMedicine,2008,14(1):10-16.
[6]WANGjin,QIAOli-fen,YANGguang-tian.RoleofShenfuInjectioninRatswithSystemicInflammatoryResponseSyndrome,2008,14(1):51-55.
[7]WangR,QinS,ChenY,etal,Enhancedanti-tumorandanti-angiogeniceffectsofmetronomiccyclophosphamidecombinedwithEndostarinaxenograftmodelofhumanlungcancer.OncolRep.2012Aug;28(2):439-45.
[8]GeW,CaoDD,WangHM,etal，EndostarcombinedwithchemotherapyversuschemotherapyaloneforadvancedNSCLCs:ameta-analysis.AsianPacJCancerPrev.2011;12(10):2705-11.
[9]RongB,YangS,LiW,etal，Systematicreviewandmeta-analysisofEndostar(rh-endostatin)combinedwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatingadvancednon-smallcelllungcancer.WorldJSurgOncol.2012Aug24;10:170.
[10]BrtinoEM,OttersonGA.Benefitsandlimitationsofantiangiogenicagentsinpatientswithnon-smallcelllungcancer.[J]LungCancer.2010Dec;70(3):233-46.
作者简介:皈燕(1981.07.18－)，女，四川省盐源人，硕士研究生，讲师，主要从事肿瘤的放化疗研究。川北医学院附属医院肿瘤科.
*为通讯作者：谢力(1981.12.17－)，男，四川南充人，本科，物理师，主要从事肿瘤放疗。
收稿日期：2015-10-26