脂环仲胺催化醛的Aldol反应研究

论文摘要

不对称羟醛缩合反应是有机合成中立体选择性地形成碳碳键的最重要方法之一。近年来,有机小分子已经被证实可以有效地催化醛酮的直接羟醛缩合反应。迄今为止,反应底物醛的选择范围依然狭小,有关高活性醛或含官能团的醛的羟醛缩合反应的研究很少,而此类羟醛缩合反应产物是一类多官能团化合物,应用广泛。在本论文中,我们研究了在脂环仲胺催化下脂肪醛酮与高活性醛或3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛间的交叉羟醛缩合反应。鉴于α-三氯甲基醇是应用广泛的中间体,其中β-三氯甲基-β-羟基醛能容易地转化成生物活性的化合物与天然产物,论文第二章研究了三氯乙醛与简单脂肪醛间的交叉羟醛缩合反应。通过筛选反应溶剂与有机催化剂发现哌啶和L-脯氨酰胺可以有效催化交叉羟醛缩合,并抑制了脂肪醛的自身缩合反应。事实上,等摩尔的简单脂肪醛与三氯乙醛在30%的哌啶催化下反应能获得产率高达87%的β-三氯甲基-β-羟基醛118。另外,L-脯氨酰胺催化的反应,除了可以获得产率高达95%的118,其ee值最高也可达到88%。利用酵母直接还原手性118a（ee值80%）可得到更高对映选择性的1,3-二醇化合物122a（ee值高达95%）。由于α-三氟甲基醇化合物在药物以及功能材料等领域的广泛应用,建立其有效的合成方法已成为人们关注的一个课题。β-三氟甲基-β-羟基酮的合成一般是通过酮预先形成的烯胺或烯醇硅醚与三氟乙醛乙基半缩醛反应得到。论文第三章主要探讨了脂环仲胺催化下三氟乙醛乙基半缩醛与脂肪醛酮的直接羟醛缩合反应。首先,以三氟乙醛乙基半缩醛与环己酮的直接羟醛缩合反应为模型,通过GC跟踪反应过程,考查了各脂环仲胺的催化活性及反应历程。结果表明,四氢吡咯的催化效果最好,催化活性明显高于哌啶。同时还观察到:1)、四氢吡咯与三氟乙醛乙基半缩醛几乎完全形成氨基半缩醛,氨基半缩醛在羟醛缩合反应的初期含量不变,其含量在三氟乙醛乙基半缩醛消失后才缓慢下降;2)、羟醛缩合产物138b的anti/syn的比值随时间变化,在反应的初期产物以anti为主,而到反应的末期则是syn产物为主;3)、反应过程中四氢吡咯可以与酮反应生成的烯胺中间体不过其浓度相当的低。通过分析上述实验结果,我们认为烯胺的形成速率是羟醛缩合反应进行的决速步。不仅环酮及直链脂肪酮而且芳香酮及脂肪醛都可以在四氢吡咯催化下与三氟乙醛乙基半缩醛顺利进行羟醛缩合反应,并都得到良好产率的羟醛缩合产物。经比较所有使用的酮,发现环戊酮的活性最高,而有意思的是,低催化活性的哌啶也能催化高反应活性的环戊酮与三氟乙醛乙基半缩醛顺利进行直接羟醛缩合反应。最后,初步研究了L-脯氨酰胺催化下三氟乙醛乙基半缩醛与环己酮的不对称羟醛缩合反应,羟醛缩合产物138b能以92%的产率获得,其对映选择性达到88%。鉴于L-脯氨酰胺催化三氯乙醛及三氟乙醛乙基半缩醛的直接羟醛缩合反应可获得高对映选择性的产物,是否也能有效催化同为高活性醛的乙醛酸酯与脂肪醛酮间的反应?论文第四章对此进行了探索。考虑到乙醛酸酯与α位有取代基的脂肪醛的直接交叉羟醛缩合反应未见报道,并且产物容易衍生得到泛内酯、泛内酰胺,我们重点研究了在L-脯氨酰胺催化下乙醛酸苄酯与异丁醛间的不对称交叉羟醛缩合反应,发现能以93%的高产率得到ee值为52%的羟醛缩合产物151。通过一步还原氨化,151很容易的转化成药物中间体N-苯基泛内酰胺。论文第五章研究了L-脯氨酸催化β-氨基醛的不对称羟醛缩合反应,并在此基础上建立了一种合成光学活性的双环哌啶化合物的方法。首先,详细研究了L-脯氨酸催化下3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛与丙酮及环酮间的不对称交叉羟醛缩合及Mannich反应,发现与环酮的反应可以得到产率良好的交叉羟醛缩合产物171,其ee值都高于99%。通过对路线及反应条件的筛选,最佳合成双环哌啶化合物176的方法是:羟醛缩合产物171先用过量的硼氢化钠还原,再在醋酸中回流,获得的氨基醇直接与苯甲酰氯反应,得到氨基选择性被保护的化合物180,所得180与对甲苯磺酰氯反应选择性地磺酰化,得到化合物181,随后181用氢化钠处理后得到关环产物182,化合物182在氢氧化钠水溶液中回流水解得到双环哌啶化合物176,四步总产率为18%。双环哌啶化合物176催化直接羟醛缩合反应的活性研究还在进行之中。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 绪论
• 1.1 过渡金属配合物催化的不对称羟醛缩合反应
• 1.2 天然酶和抗体酶催化的不对称羟醛缩合反应
• 1.3 有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
• 1.4 本论文研究思路与内容
• 2 三氯乙醛与脂肪醛的不对称羟醛缩合反应研究
• 2.1 研究背景
• 2.2 三氯乙醛与脂肪醛的羟醛缩合反应研究
• 2.3 交叉缩合产物的衍生化研究
• 2.4 实验部分
• 2.5 小结
• 3 三氟乙醛乙基半缩醛与醛酮的羟醛缩合反应研究
• 3.1 研究背景
• 3.2 三氟乙醛与酮的羟醛缩合反应研究
• 3.3 半缩醛与酮的不对称羟醛缩合反应研究
• 3.4 半缩醛与脂肪醛的羟醛缩合反应研究
• 3.5 实验部分
• 3.6 小结
• 4 乙醛酸苄酯与异丁醛的羟醛缩合反应研究
• 4.1 研究背景
• 4.2 乙醛酸苄酯与异丁醛的羟醛缩合反应研究
• 4.3 酒石酸苄酯的氧化/羟醛缩合串联反应研究
• 4.4 羟醛缩合产物的衍生化
• 4.5 实验部分
• 4.6 小结
• 5 3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛与酮的不对称羟醛缩合反应及合成双环哌啶化合物的研究
• 5.1 研究背景
• 5.2 胺基丙醛与酮的不对称羟醛缩合及MANNICH 反应研究
• 5.3 双环哌啶化合物的合成研究
• 5.4 实验部分
• 5.5 小结
• 结论
• 本论文的创新之处
• 致谢
• 参考文献
• 附录1 作者在攻读博士学位期间发表的论文
• 附录2 附图