论文摘要
目的:运用不同类型应激（躯体应激、心理应激、综合应激）动物模型,研究不同应激因素所致神经内分泌免疫调节（NIM）网络平衡失调的特点,并从调节NIM网络平衡的角度,探讨中药经典方剂六味地黄汤的活性成分（群）复方——六味地黄苷糖（LW-AFC）的抗应激作用及其主要作用环节。方法:采用悬吊法建立小鼠心理应激模型,负重游泳法建立小鼠躯体应激模型,程序化组合应激法建立小鼠多相性综合应激模型。造模期间每天灌胃给予LW-AFC（0.8,1.6,3.2 g/Kg）。实验结束后取肾上腺、睾丸（或卵巢）、胸腺、脾脏称重;ELISA法测定肾上腺VitC、血清皮质酮（CORT）及脾细胞培养上清IgG含量;放免法测定血清雌二醇（E2）水平、下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）含量;化学发光法测定血清睾酮（T）水平;western blot法检测垂体促黄体生成素（LH）含量;3H-TdR掺入法检测脾细胞增殖能力;流式细胞术检测T细胞亚群。结果:（1）悬吊应激模型小鼠血清CORT水平、垂体ACTH含量明显升高,而下丘脑CRH含量则明显降低,提示悬吊应激可致小鼠下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴紊乱;同时,悬吊应激模型小鼠动情周期紊乱,动情间期血清E2水平明显升高,垂体LH及下丘脑GnRH水平均明显降低,提示悬吊应激可致小鼠下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴紊乱;此外,悬吊应激小鼠脾脏重量降低,脾细胞IgG分泌能力下降,提示悬吊应激可致小鼠免疫功能低下。以上结果提示,采用悬吊法所建立的心理应激模型小鼠神经内分泌系统和免疫系统功能紊乱。LW-AFC对悬吊应激小鼠下丘脑CRH含量的下降、垂体ACTH和血清CORT水平的升高均具有不同程度的缓解或逆转作用。LW-AFC对悬吊应激小鼠下丘脑GnRH水平和垂体LH水平的下降均有明显的改善作用,并能明显延长悬吊应激小鼠的动情期,降低动情间期动物血清E2水平的升高。此外,LW-AFC能明显促进应激小鼠脾细胞IgG分泌能力,但对小鼠胸腺、脾脏重量的下降无明显作用。以上结果提示,LW-AFC对悬吊应激所致小鼠HPA轴、HPG轴功能紊乱及免疫功能下降均具有调节作用,表明LW-AFC对心理应激所致机体NIM网络平衡紊乱具有明显调节作用。（2）负重游泳所致疲劳应激模型小鼠旷场实验中运动时间及运动距离明显减少,跳台实验犯错误数和潜伏期均无明显改变,提示疲劳应激可导致模型动物出现抑郁状态,但对其被动回避反应能力无明显影响。同时,模型小鼠肾上腺肥大、肾上腺病理组织结构异常、肾上腺内CORT的合成前体VitC水平显著降低,血清CORT水平明显升高,垂体ACTH和下丘脑CRH含量明显下降,提示疲劳应激导致模型小鼠HPA轴过度活化。研究还发现,疲劳应激模型小鼠的睾丸重量及睾丸系数明显降低,睾丸组织结构异常,血清T水平明显下降,下丘脑GnRH水平也有一定程度降低,提示疲劳应激可致模型小鼠HPG轴功能紊乱。此外,模型小鼠脾细胞培养上清IgG含量明显降低,ConA及LPS刺激的脾细胞增殖反应均明显降低,Th/Ts细胞比例也明显降低。以上结果提示,疲劳应激所代表的躯体应激模型小鼠HPA轴活化过度、HPG轴功能下降、免疫功能降低。给予LW-AFC能显著增加疲劳应激小鼠运动时间及运动距离,明显改善模型小鼠下丘脑CRH含量和垂体ACTH含量的下降,明显逆转应激小鼠肾上腺VitC水平的下降和肾上腺的肥大。此外,LW-AFC还能明显降低模型小鼠血清CORT含量的升高,恢复肾上腺的组织结构,对应激小鼠下丘脑GnRH水平及血清T水平的下降具有明显的纠正作用,对应激小鼠睾丸重量及系数的降低及睾丸组织结构的破坏亦具有明显改善作用。LW-AFC能明显逆转Th/Ts比例的下降,明显纠正ConA和LPS诱导的小鼠脾细胞增殖反应的降低,对LPS诱导的脾细胞IgG分泌能力的降低也具有明显地恢复作用。以上结果提示,LW-AFC对疲劳应激所致模型动物抑郁状态有一定的改善作用,并能明显调节或恢复HPA轴和HPG轴的平衡,对模型小鼠免疫功能下降也具有明显改善作用。（3）程序化组合应激所致多相性综合应激模型小鼠肾上腺明显肥大,肾上腺VitC含量降低,血清CORT水平明显升高,垂体ACTH及下丘脑CRH含量明显下降,同时,模型小鼠睾丸重量及睾丸系数明显降低,血清T水平明显升高,下丘脑GnRH水平明显下降,脾脏重量及脾脏系数明显降低,ConA及LPS诱导的脾细胞增殖反应能力明显下降,脾细胞培养上清IgG含量降低,Th/Ts比例下降。以上结果提示,多相性综合应激可致小鼠HPA轴和HPG轴功能紊乱,体液和细胞免疫功能明显下降。LW-AFC对综合应激小鼠下丘脑CRH含量的下降,垂体ACTH和血清CORT含量的升高,以及肾上腺VitC水平的降低均具有明显的改善或纠正作用,并可明显抑制应激小鼠肾上腺肥大。LW-AFC同时也能明显纠正综合应激小鼠下丘脑GnRH水平的下降及其睾丸重量及系数的降低,对模型小鼠血清T水平的升高亦具有明显的逆转作用。LW-AFC对ConA及LPS诱导的应激小鼠脾细胞增殖反应能力的降低具有明显改善作用,并能提高模型小鼠脾细胞分泌IgG的能力。以上结果提示,LW-AFC对综合应激所致HPA轴和HPG轴功能紊乱具有调节作用,对应激小鼠体液、细胞免疫功能的下降亦具有明显的改善作用。结论:心理应激、躯体应激和综合应激均可引起模型小鼠HPA轴、HPG轴,以及细胞和体液免疫功能紊乱,提示以神经内分泌功能和免疫功能紊乱为表现的NIM网络平衡失调是多种类型应激的共同病理生理学基础,但不同类型应激所致NIM平衡失调的环节或特点不同;LW-AFC可通过调节或恢复HPA轴、HPG轴及免疫功能紊乱对多种原因所致应激进行干预,有望开发成为抗应激中药新药。
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