驻极体透皮贴剂的电荷储存稳定性及其药物经皮转运机制研究

论文摘要

驻极体（Electret）是一类能够长期储存空间电荷和偶极电荷的功能电介质材料。通过电晕充电、等离子充电、热极化和电子束充电技术制备的驻极体能储存大量空间电荷或极化电荷（等效表面电位可高达几千伏）,在合理的存放条件下,驻极体具有很长的电荷储存寿命,例如负电晕充电的多孔聚四氟乙烯驻极体的电荷储存寿命长达105年。利用外源性驻极体的静电效应和微电流供给特性能有效调控生物组织与生物大分子的驻极态,促进骨折和创面愈合,加速神经再生,改善血液流变特性,调控细胞生长和凋亡,抑制细菌生长,对皮肤长期提供静电场和微电流,调控皮肤的驻极态（皮肤组织是长期保持电极化状态生物驻极体）和电结构,增强药物的透皮吸收。因此,驻极体对离子型药物和非离子型药物都具有良好的透皮促渗作用。驻极体的主要促渗机制是:（1）持续稳定的静电场作用于皮肤,引起表皮裂隙增大,角质层内的脂质双层排列松弛,形成大量暂时的可渗透的新孔道,当皮肤形成新孔道后,驻极体依赖其稳定的静电场（表面电位）维持孔道的持续开放,保持药物透皮的高通量和可控性;（2）驻极体与皮肤之间的电位差会导致微电流的产生,从而促进离子性药物的经皮转运和渗透。此外,驻极体产生的高压静电效应和微电流作为外源性物理因子能够有效的调控细胞凋亡和改善血液循环,有利于药物的体内代谢。以往的研究结果表明,驻极体对离子型药物和非离子型药物都有经皮促渗作用,尤以促离子型药物的经皮吸收效果为佳。驻极体透皮给药系统在经皮给药过程中,维持驻极体良好的电荷储存能力,有效调整驻极体的静电效应和微电流效应,是提高驻极体经皮系统促渗效果的关键。同时系统阐明驻极体促进药物经皮给药的机制对研发新型驻极体经皮给药系统具有重要意义。但从目前驻极体经皮给药制剂的研究现状来看,还存在以下几方面需解决的问题:驻极体经皮系统的药物剂型问题;皮肤表面相对高湿的使用环境对驻极体电荷储存能力的影响,降低驻极体的静电效应和微电流效应,影响驻极体经皮制剂的促渗效果问题;阐明驻极体促进药物经皮吸收的机制问题等。为了进一步系统研究各种因素（贴剂厚度、药物含量、表面电位等）对驻极体电荷储存稳定的影响,驻极体及其驻极体贴剂对药物的促渗效果,考察促渗效果和药物以及驻极体表面电位的关系,系统阐明驻极体透皮促渗机理,为研制驻极体透皮给药新剂型提供理论和实验的基础,本课题（1）以美洛昔康为模型药物,以聚丙烯（polypropylene, PP）薄膜为驻极体材料,油酸乙酯作为化学促渗剂,按药剂学方法制备美洛昔康贴剂和含化学促渗剂的美洛昔康贴剂,将聚丙烯驻极体作为储电层分别与美洛昔康贴剂和含化学促渗剂的美洛昔康贴剂复合制得驻极体美洛昔康贴剂和含化学促渗剂的驻极体美洛昔康贴剂。通过等温表面电位衰减测量和开路热刺激放电（Thermally Stimulated Discharge, TSD）电流谱,分别讨论覆盖膜、栅压、不同厚度的压敏胶、含不同含量的化学促渗剂和美洛昔康的压敏胶对驻极体电荷储存稳定性的影响。（2）以美洛昔康为模型药物,以聚丙烯（polypropylene, PP）薄膜为驻极体材料,通过电晕充电技术和药剂学实验方法制备聚丙烯驻极体、不同栅压的驻极体药物贴剂。通过对驻极体作用下美洛昔康在体和体外经皮给药后角质层和去角质层皮肤中药物含量变化规律的研究,在体和体外实验对驻极体电荷储存稳定性的考察,体内和体外实验结果的相关性考察,探讨驻极体作用下药物在皮肤中的转运机制以及与驻极体表面电位的关系,探讨不同环境因素对驻极体电荷储存稳定的影响,以期得到有意义的结果。结果表明:（1）空气中存在的PP驻极体的电荷储存呈现出按指数规律的衰减。且无论从PP驻极体的充电面还是背电极测量其等效表面电位随时间的衰减规律,PP驻极体均呈现出优异的电荷储存稳定性。充电面上覆盖PP膜后,覆盖膜的接触效应和界面效应加快了PP驻极体储存电荷的衰减速率,但接触效应和界面效应引起的电荷损失与常温常湿环境对PP驻极体电荷储存能力的影响结果相仿。负极性PP驻极体具有良好的电荷储存稳定性和优异的抗环境干扰能力,覆盖膜对PP驻极体的电荷储存能力的影响有限。不同栅压注极的PP驻极体的电荷储存稳定性的研究结果显示,负极性PP驻极体的表面电位越高的驻极体,在相同的存放时间内其表面电位的绝对衰减量越多,但最终保持的等效表面电位依然比初始表面电位较低的PP驻极体要高。同样的结果被开路热刺激放电（TSD）电流谱的测量所证实。研究结果还指出双裸面驻极体的TSD放电峰的峰位要高于蒸镀铝电极的PP驻极体的谱峰位置,这说明与蒸镀铝电极驻极体相比,双裸面驻极体体内捕获了更多的空间电荷,从而具有更优异的电荷储存稳定性。（2）压敏胶驻极体贴剂的电荷储存稳定性研究表明,PP驻极体和压敏胶驻极体贴剂的表面电位衰减均按指数规律进行。但是压敏胶厚度的变化对压敏胶驻极体电荷储存的稳定性的影响存在着明显的竞争效应。薄压敏胶驻极体贴剂、驻极体压敏胶贴剂和厚压敏胶驻极体贴剂在常温常湿条件下经过12 h后其等效表面电位分别保留其初始电位的76.7%、77.2%和77.8%,经过26d后其等效表面电位分别保留其初始电位的64.4%、61.1%和54.6%。压敏胶驻极体贴剂的电荷储存稳定性随着压敏胶厚度的减小而增加,且有统计学意义。但实际应用到贴剂研制中三者间的电位差异并不显著。故压敏胶的厚度不是影响驻极体美洛昔康贴剂电荷稳定性的主要因素。研究还表明,在测量周期内,美洛昔康驻极体贴剂的电荷储存能力略优于压敏胶驻极体贴剂。这是因为美洛昔康PP驻极体贴剂中带正离子的压敏胶和带负离子的美洛昔康对PP驻极体外电场的补偿效应低于正离子压敏胶对PP驻极体外电场的补偿效应,导致美洛昔康PP驻极体贴剂的电荷储存稳定性优于压敏胶PP驻极体贴剂。而美洛昔康含量的变化对美洛昔康驻极体贴剂电荷储存的稳定性无显著的影响。在测量周期内,含油酸乙酯的美洛昔康驻极体贴剂的电荷储存能力略优于压敏胶驻极体贴剂和美洛昔康驻极体贴剂,含油酸乙酯的美洛昔康驻极体贴剂与PP驻极体的电荷储存能力无显著性差异。（3）在体和体外经皮实验中,驻极体美洛昔康贴剂紧密粘附于皮肤,密闭环境和皮肤新陈代谢产生的水分子、电解质和生物分子在驻极体产生的电场作用下解离或极化,极化分子和正负离子形成的补偿效应,导致了驻极体等效表面电荷的衰减。因此-1200V和-2000V驻极体美洛昔康贴剂储电层PP驻极体的表面电位衰减多于室温放置的驻极体美洛昔康贴剂,但无论是在体还是体外实验,24小时内任然保持初始电压的50%65%左右,说明在体实验环境和体外实验环境对驻极体电荷稳定性基本无影响。（4）在体实验结果表明,驻极体电压对药物的透皮吸收具有生物窗口效应。实验中考察了-800V、-1200V、-1600V和-2000V驻极体美洛昔康贴剂作用后药物在角质层和去角质层皮肤中的含量变化情况,结果表明-1200V驻极体美洛昔康贴剂组能够较持久地打开角质层紧密排列结构,形成微细易于通透的流动性孔道,增加了膜脂的流动性,使得药物快速进入角质层,并通过角质层进入活性表皮和真皮层,经由微血管进入体循环。因此药物在角质层和去角质层皮肤中含量变化基本相似,且在皮肤中的蓄积较少。课题组其他成员的同期实验也表明,-1200V驻极体美洛昔康贴剂作用下的血药浓度和肝组织中药物含量均高于所考察的其他电压驻极体美洛昔康贴剂作用的结果。-2000V驻极体的高表面电位和电荷密度,能在短时间内打开角质层的紧密排列,使大量药物扩散进入角质层,但是这种皮肤结构的改变是短暂、可逆的。因此,-1200V驻极体作用下药物在透皮吸收过程中受角质层阻碍影响最小,药物经皮肤进入体循环的量最大;-2000V驻极体作用下药物渗入皮肤的速度最快、渗透量最大。体外经皮给药实验结果同样表明,-1200V驻极体对角质层结构的影响程度大于-2000V驻极体。（5）经在体和体外经皮给药后,-1200V驻极体美洛昔康贴剂能较持久地打开角质层类质的紧密排列,形成可渗透性孔道,使较多药物扩散进入角质层,并由角质层扩散进入活性表皮和真皮组织,只是体外经皮实验后去角质层皮肤中的药物含量相对于体内试验结果有一较小的蓄积,这是因为在体实验中,-1200V驻极体改善了生物体的血液循环,产生的微循环“漏槽”效应将更多的药物带入活性表皮和真皮,并进入体循环,因此去角质层皮肤中药物含量相对较低。-2000V驻极体美洛昔康贴剂经在体和体外经皮给药后,体内外经皮给药后,角质层和去角质层中药物含量变化规律与对照组相似,但是皮肤中药物含量始终高于对照组,说明-2000V驻极体美洛昔康的皮肤渗透有促进作用,从而发挥局部治疗作用。（6）在体实验结果表明,给药后1小时内,不同注极电压的驻极体组和对照组皮肤中药物含量增加基本相同。以后随着时间的增加,各自呈现不同的变化规律。而体外实验结果表明,给药后2小时内,不同注极电压的驻极体组和对照组皮肤中药物含量增加基本相同。以后随着时间的增加,各自呈现不同的变化规律。造成这种差异的可能原因是驻极体不仅能改变皮肤的结果,而且能改善微循环。因此,在体实验中驻极体对药物的皮肤通透性作用的起效时间缩短。由此可以得出结论,驻极体对药物经皮渗透作用时间生物窗口效应。（7）-1200V驻极体能使药物快速透过皮肤进体循环产生全身性药效,-2000V驻极体能够加快药物在皮肤中的渗透,有效地起到局部治疗作用。研究结果表明,驻极体药物制剂制备工艺简单、使用方便和安全无毒,驻极体具有优良的促进药物经皮渗透和吸收的作用,不仅可用于全身性治疗目的药物的物理促渗,也可用于局部治疗作用药物的物理促渗,为驻极体促进药物经皮吸收的研究和应用指明了良好的发展前景。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 缩略词表
• 第一章 绪论
• 一、驻极体概述
• （一） 驻极体的发展
• （二） 驻极体的基本性质
• （三） 驻极体的形成方法
• （四） 驻极体的分类
• 二、经皮吸收概述
• （一） 经皮给药系统的发展
• （二） 经皮给药系统的特点
• （三） 药物透皮途径
• （四） 影响经皮吸收的因素
• （五） 促进经皮吸收的方法
• 三、驻极体在经皮给药方面的研究
• 四、 模型药物美洛昔康概述
• 五、选题依据及研究意义
• 第二章 驻极体美洛昔康贴剂电荷储存稳定性研究
• 一、驻极体研究方法简介
• （一） 聚丙烯及相关性质
• （二） 电晕极化的原理和方法
• （三） 表面电位测量
• （四） 热刺激放电
• 二、实验仪器与材料
• （一） 仪器
• （二） 试剂
• （三） 驻极体材料
• 三、驻极体贴剂电荷稳定性的实验研究
• （一） PP 驻极体的制备
• （二） 压敏胶驻极体贴剂的制备
• （三） 美洛昔康驻极体贴剂的制备
• （四） 含化学促渗剂油酸乙酯的美洛昔康驻极体贴剂的制备
• （五） 贴剂表面电位测量
• （六） TSD 电流检测
• 四、结果与讨论
• （一） 覆盖膜对PP 驻极体电荷储存稳定性的影响
• （二） 栅压对驻极体电荷储存能力的影响
• （三） 背电极对电荷储存稳定性的影响
• （四） 压敏胶驻极体贴剂的电荷储存稳定性
• （五） 不同厚度的压敏胶对驻极体电荷储存稳定性的影响
• （六） 美洛昔康驻极体贴剂的电荷稳定性
• （七） 不同含量的美洛昔康对驻极体贴剂电荷储存稳定性的影响
• （八） 含化学促渗剂油酸乙酯的美洛昔康驻极体贴剂的电荷稳定性
• （九） PP 驻极体注极面和背电极的等效表面电位随时间变化的比较
• （十） 结论
• 第三章 驻极体美洛昔康贴剂经皮转运机制的在体实验研究
• 引言
• 一、仪器与材料
• （一） 仪器
• （二） 试剂
• （三） 材料
• （四） 实验动物
• 二、分析方法的建立
• （一） 角质层和去角质层皮肤的采集
• （二） 生物样品（皮肤）的前处理
• （三） 标准储备溶液的配制
• （四） 波长的选择
• （五） 色谱条件
• （六） 分析方法的确证
• 三、驻极体贴剂的在体实验研究
• （一） 材料制备
• （二） 实验分组
• （三） 在体透皮实验
• 四、结果与讨论
• （一） 驻极体贴剂表面电位稳定性比较
• （二） 角质层和去角质层皮肤内药物含量随时间的变化
• （三） 同一时间角质层和去角质层皮肤内的药物含量随驻极体表面电位的变化
• （四） 结论
• 第四章 驻极体美洛昔康贴剂经皮转运机制的体外实验研究
• 引言
• 一、仪器与材料
• （一） 仪器
• （二） 试剂
• （三） 材料
• （四） 实验动物
• 二、分析方法的建立
• 三、驻极体贴剂的体外实验研究
• （一） 材料制备
• （二） 体外扩散池透皮实验
• 四、结果与讨论
• （一） 驻极体贴剂表面电位稳定性比较
• （二） 体外透皮给药后角质层和去角质层皮肤内药物含量测定
• （三） 体内体外相关性研究
• （四） 结论
• 第五章 小结
• 参考文献
• 综述 促进药物透皮吸收的药剂学方法概述
• 硕士期间发表的论文
• 致谢