发育期铅暴露对大鼠学习记忆功能的损伤及药物和行为的干预

发育期铅暴露对大鼠学习记忆功能的损伤及药物和行为的干预

论文摘要

慢性铅暴露可以引起学习记忆和认知功能的损伤,长时程增强(long-termpotentiation,LTP)被认为是与学习记忆相关的一种突触可塑性模型,被广泛应用于研究学习记忆的细胞机制。已有研究结果表明,在发育早期(孕期和哺乳期),慢性铅暴露损伤了大鼠空间学习记忆,同时损伤了海马CA1区和DG区的LTP的诱导。目前临床上治疗铅中毒的主要药物为鳌合剂,由于其并不能修复因铅引起的学习记忆损伤及其本身的副作用等弊端,鳌合剂不适合长期低铅暴露的儿章。因此,积极探索治疗效果明显且能有效修复其学习记忆损伤的药物和有关心理行为干预方法显得意义重大。有文献报道腺苷蛋氨酸(S -adenosyl-L-methionine,SAM)能降低铅中毒大鼠及病人血铅浓度及升高血δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(δ-Aminolevulinic Acid Dehydratase,ALAD)活力,但其对铅暴露导致的学习记忆功能损伤有无作用国内外未见报道,由于该药对儿童尚未发现明显的毒副作用,因此对该药进行进一步的研究非常有实际意义。丰富的环境刺激这一低成本低风险的心理行为干预方法已被广泛用于如低出生体重、缺血缺氧性脑病等脑发育异常的干预,对于发育早期铅中毒的神经毒性方面的干预研究较少。本文运用Morris水迷宫作为大鼠空间学习记忆的测试工具,并用在位场电位记录的方法在发育早期(孕期和哺乳期)慢性铅暴露大鼠模型上分别研究了药物腺苷蛋氨酸和心理行为干预——丰富的环境刺激对发育早期慢性铅暴露造成的空间学习记忆和突触可塑性损伤的修复和保护作用,主要的研究方法和结果如下:1.自母鼠受孕第1天至仔鼠断奶为止给予母鼠1.5g/L的醋酸铅饮用水染铅,对照组则饮用自来水,仔鼠断奶后选取雄性仔鼠每天腹腔注射20mg/kg的SAM或10ml/kg的生理盐水,为期22天,在44—54天时进行Morris水迷宫试验及在海马DG区记录兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)和群峰电位(population spike,PS),并检测血铅和血、脑、海马的氧化指标。结果表明:发育早期慢性铅暴露可以明显延长大鼠在水迷宫的逃避潜伏期、缩短在原平台象限的游泳时间,并且明显降低DG区诱导的EPSP和PS LTP幅度,而在铅+SAM组发现其对铅暴露引起的空间学习记忆损伤和海马LTP损伤有明显的改善作用。同时还发现给予SAM能降低铅组大鼠的血铅浓度,提高了肝脏、脑及海马组织中GSH含量,降低了肝脏、脑组织中MDA含量。结果提示SAM对临床上慢性铅中毒儿童,尤其对学习记忆功能损伤的修复可能具有一定意义。2。自母鼠受孕第1天至仔鼠断奶为止给予母鼠1.5g/L的醋酸铅饮用水染铅,对照组则饮用自来水,21天断奶后停止喂铅,将两组仔鼠中的雄鼠用以接下来的实验:两组中各随机挑选一半为普通环境饲养,另一半在丰富的环境条件下饲养,直至实验结束,这样就将动物最终分成了四组:正常对照组(Con)、对照+丰富环境组(Con/EE)、铅组(Pb)、铅+丰富环境组(Pb/EE)。在大鼠出生后56天时对四组大鼠实施Morris水迷宫试验及在海马DG区记录兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential,BPSP)和群峰电位(population spike,PS),结果发现丰富的环境刺激能修复发育期铅暴露所致的空间学习记忆损伤和因铅暴露而受损的大鼠海马DG区的EPSP和PSLTP,与对照组相比差异无显著性。

论文目录

  • 致谢
  • 摘要
  • Abstract
  • 目录
  • 综述篇
  • 第一章 腺苷蛋氨酸的相关作用研究进展
  • 1.1 腺苷蛋氨酸(SAM)概述
  • 1.2 SAM对肝损伤的保护作用
  • 1.2.1 SAM与胆汁淤积症及肝硬化
  • 1.2.2 SAM与酒精性肝损伤
  • 1.2.3 SAM与妊娠期肝内胆汁淤积症
  • 1.2.4 SAM在新生儿高胆红素血症中的治疗作用
  • 1.3 SAM在抑郁症、痴呆、注意缺陷障碍等治疗中的作用
  • 1.4 SAM在铅中毒防治中的作用
  • 参考文献
  • 第二章 早期丰富的环境刺激(EE)研究进展
  • 2.1 人群研究
  • 2.1.1 EE对正常儿童心理行为的影响
  • 2.1.2 EE对早产低出生体重儿预后的影响
  • 2.1.3 EE对低剂量铅中毒儿童的干预效果
  • 2.2 动物实验研究
  • 2.2.1 EE对缺氧缺血性脑损伤的作用
  • 2.2.2 EE的抗衰老认知损伤功能
  • 2.2.3 EE对妊娠期应激及早期应激大鼠学习能力的影响
  • 2.2.4 EE对铅中毒大鼠学习记忆损伤及相关分子机制研究
  • 参考文献
  • 第三章 低浓度铅暴露对学习记忆的损伤及机理
  • 3.1 铅的主要来源
  • 3.2 低浓度铅暴露对儿童学习记忆及智力的影响
  • 3.2.1 孕期低水平铅暴露对婴幼儿的影响
  • 3.2.2 儿童期低水平铅暴露对其神经行为的影响
  • 3.3 低浓度铅暴露损伤学习记忆的动物实验研究
  • 3.4 低浓度铅影响神经系统的机理研究
  • 3.4.1 铅作用于神经细胞的主要通路
  • 3.4.2 铅对海马突触可塑性的影响
  • 3.4.3 铅对离子通道的影响
  • 3.4.4 铅对基因调控的影响
  • 参考文献
  • 实验篇
  • 第四章 实验研究
  • 实验研究(一)丰富的环境刺激对发育期铅暴露大鼠水迷宫成绩和海马长时程增强损伤的修复作用
  • 前言
  • 材料和方法
  • 实验结果
  • 实验结果讨论
  • 参考文献
  • 实验研究(二)腺苷蛋氨酸对孕期和哺乳期铅暴露大鼠学习记忆损伤的改善作用研究
  • 前言
  • 材料和方法
  • 实验结果
  • 实验结果讨论
  • 参考文献
  • 其他相关研究
  • 长期使用褪黑素对铅暴露鼠及正常大鼠的空间学习记忆和长时程增强的影响
  • 中文概述
  • Introduction
  • Materials and methods
  • Results
  • Discussion
  • References
  • 缩略词表
  • 附录
  • 个人简历
  • 博士期间发表和待发表的学术论文
  • 实验研究(一)
  • 实验研究(二)
  • 其他相关研究
  • 相关论文文献

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