论文摘要
背景急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）是指由心源性因素之外的各种肺内外因素所致肺实质病变导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭,是急性肺损伤（ALI）及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的主要临床特征。小儿AHRF是儿童重症监护室（PICU）病儿常见的住院及病死原因。自ARDS在1967年首次被报道以来,它一直是国际危重症医学界关注的焦点。针对ARDS人们作了大量的临床研究,特别是1994年美欧联席会议（AECC）对ARDS的新定义颁布之后各国成人医学界进行了许多干预性对照临床研究。尽管在一些对照研究中,ARDS病死率已降到25%-30%,但由于此类研究纳入的病人具有明显的选择性,剔除了部分具有高病死风险的病人,所以其病死率并不能代表目前AHRF病死率的实际情况。新近的临床流行病学调查报道ARDS的病死率仍高达60%。到目前为止,小潮气量肺保护性通气策略是唯一经临床研究证实能降低ARDS病死率、改善病人预后的干预手段。其余干预手段如激素治疗、高呼气末气道正压（PEEP）、俯卧位通气等均还没能获得能改善病人预后的确切研究证据。液体控制、吸入一氧化氮（iNO）治疗虽然能改善病人肺功能、改善氧合,但以上改变亦未能最后转化成病人预后的明显改善。由此,人们不得不反思,是不是对该危重症的流行病学、病死风险因素及病程等特点了解还不够,以至干预研究的设计及数据分析出现了偏差,不能得出与研究假设对应的有价值的结果。所以,重新或更深入地认识该危重症的流行病学特点就显得格外重要。国外有关AHRF的研究很多,但大多只着眼于ALI/ARDS,且ALI/ARDS的流行病学研究主要集中在成人,较少有小儿的资料。目前仅有的几个小儿AHRF的研究显示：小儿ARDS在PICU的患病率在0.7-4.2%左右,病死率在20-75%左右。同时,该危重症也消耗了PICU大量的人力及经济资源。约2%的ARDS病人占用了PICU 8%的总住院日,ARDS病死数占PICU病死者总数的33%。不过,以上研究资料均来自发达国家,目前还没有可用的发展中国家的资料。由于国内的危重病医学起步较晚,目前为止还没有可用的小儿AHRF的大型流行病学资料。有鉴于此,2000年后复旦大学儿科医院呼吸与危重病实验室相继牵头组建了国内成人ARDS协作组及小儿ARDS协作组,先后完成了3个ARDS多中心前瞻性临床流行病学研究。结果显示,ARDS在我国成人重症监护室（ICU）里发生率为2%,病死率70%左右,主要病死原因为多脏器功能障碍（MODS,60%）。在PICU中,ARDS的发生率为1.4%左右,病死率61%-71%；小儿ARDS的首要原发病是肺炎（56%）,其次是脓毒症（28%）,但脓毒症病人更易发生ARDS。肺炎患儿中,发生ARDS者病死率远高于未发生者；在脓毒症病人中也是如此。同时该研究还显示,机械通气病人主要采用压力控制（PC）模式通气,仅4例用容量控制（VC）模式,基本没有采用小潮气量肺保护性通气策略。经过以上3次研究我们对ARDS在我国成人及小儿ICU中的流行病学特点有了一个初步的了解,但仍有一些问题有待阐明：在我国PICU中,AHRF的发生率、病死率及与ARDS的关系；经过该次研究后PICU中ARDS病人的呼吸治疗状况有没有改善?ARDS的发生率、病死率有没有发生变化?ARDS病死率的变化与通气策略的变化之间存在什么样的关系?在我们2004年的研究中,病例入选时的氧合指标并没有显示出与小儿ARDS病人预后的相关性,在AHRF病人中是否仍是如此?经过2004年的协作研究后,协作单位的依从性及方案执行的一致性如何?针对以上问题,本研究在全国性小儿ARDS协作组的基础上,组建了小儿AHRF协作组。在协作单位PICU中再次开展了前瞻性多中心流行病学研究。籍此了解中国PICU中AHRF的流行病学特点及与ARDS的关系；ARDS患病率、病死率的变化及影响因素；进一步提高协作单位对多中心研究的方案执行依从性及质量控制的能力,并开展针对AHRF及ARDS的临床干预性治疗研究,为将来开展符合国际标准的多中心随机对照干预研究奠定基础。目的调查小儿AHFR在我国PICU中的发生率、原发病、病死率、死亡风险因素及疾病负担；探讨PICU救治AHRF中与呼吸支持、液体控制、疗效判断相关的主要参数及其临床意义。为小儿AHRF的治疗及相关的临床干预研究提供参考；调查小儿AHRF中ALI/ARDS的构成比、病死率及治疗后的临床转归。不同地区和医院PICU间纳入和救治AHRF和ARDS病例的差异性。方法本研究为描述性前瞻性多中心临床流行病学研究。在原有小儿ARDS协作组的基础上组建全国性小儿AHRF协作组,共有全国26家单位的PICU参加。参加单位按所在省、市2006年人均GDP及人均收入作了排名,前13家作为经济发达地区医院,其余13家为欠发达地区医院。另外,26家单位中有11家为大学医院。研究时间从2005年12月1日至2006年11月30日（各家医院均为12个月）,对所有入住PICU、年龄29天至15周岁的患儿进行病例筛查并对其中的AHRF病人进行前瞻性的调查。PICU危重病儿收治数按国内小儿危重病例评分及美国PICU入出院指南进行筛选后确定,作为计算小儿AHRF发生率的基数。AHRF的诊断标准：在海平面、静息状态、吸入空气时动脉血氧分压（PaO2）≤50 mmHg,合并或不合并动脉血二氧化碳分压（PaCO2）≥50 mmHg；或吸氧气下PaO2／吸入氧浓度（FiO2）≤50 mmHg,以上情况持续6小时以上；和／或需气管插管机械通气（FiO2≥30%、PEEP≥2 cmH2O方能维持PaO2≥60 mmHg或经皮脉冲血氧饱和度（SpO2）≥90%）6小时以上,或者上机6小时后查血气PaO2／FiO2≤50 mmHg。ALI/ARDS按94年AECC标准进行诊断。AHRF患儿入选后,前3天每6小时、3天后每天收集一次数据。数据包括：人口学特征、呼吸机参数、血气、肺力学及血流动力学指标、病人预后和疾病负担等。指定复旦大学附属儿科医院为调查协调中心,负责管理调查工作和数据质量的监控。所有资料应用统计软件SPSS 15.0进行统计分析。结果1.在12个月的研究时间内,26家PICU共收治患儿16442例,其中危重病例11 521例,纳入AHRF461例,包括ALI 348例,其中306例诊为ARDS,占同期PICU危重病例数的比例分别为4%（461／11 521）、3%（348／11 521）及2.7%（306／11 521）。其中ARDS病例占AHRF总病例数的66.4%（306／461）,占ALI病例的88%（306／348）。2. AHRF病人中位年龄11个月,小于1岁者占50.5%（233／461）,0-5岁者83%（381／461）。汉族占98%,男性324例（70.3%）,男女比例2.4：1。3.AHRF的主要原发病是肺炎（75.1%）及脓毒症（14.8%）,其次是淹溺（2.6%）、肺挫伤（1.4%）及体外循环（1.4%）。小于1岁年龄组病人肺炎原发者87%,脓毒症原发者10%；随着年龄增大肺炎的比例有所下降,而脓毒症的比例则相应地增高。0-5岁及6-15岁年龄组病人肺炎原发的比例分别为79%及53%,而脓毒症则达12%及29%。4. AHRF的住院病死率为41.6%（192／461）,病死病例占同期PICU危重病人病死数的15.5%（192／1241）,明显高于同期PICU平均水平（10.8%,P<0.01）。住院期间,共有153例病人放弃,总放弃率为33%（153／461）,与经济原因有关的放弃病例40例。纳入后90天病死率为41.8%（193／461）,与住院病死率基本相同。在0-5岁的381例病人中,病死156例（41%）,病死率与6.15岁年龄组病人的病死率（45%）无明显差异（P=0.5）。AHRF病死病人纳入后中位生存时间62.4小时（P25-P75 22-184）,AHRF的病死有28%（55／192）发生在纳入后24小时内,56%（107／192）在3天之内。5.发生AHRF的肺炎病人其病死率远远高于PICU肺炎病人的总病死率（42.6%vs 3.6%,P<0.001；OR 17.2,95% CI 13.3-22.7）；发生AHRF的脓毒症病人其病死率同样明显高于PICU脓毒症病人的总病死率（58.8% vs 16%,P<0.001；OR 7,95% CI 4.5-12.6）。6.AHRF的首要病死原因是MODS（43%,82／192）,其次是原发病（39%,75／192）及经济原因（16%,30／192）。7.AHRF病人PICU总费用9 383 858元,占PICU危重病人总费用的10%,费用中位值12750元,是PICU平均水平的2倍左右,约为同期1个城镇居民1年的全部收入,1个农村居民近4年的收入。8. AHRF病例机械通气比例为81%（373／461）,CPAP 7.6%（53/461）,另有35例仅给常规吸氧。压力控制模式是主要的通气模式（93%,346／373）,应用容量控制模式者仅20人次（5.4%,20/373）。机械通气病人中,仅有207例（55.5%）有呼出气潮气量的监测,中位呼出气潮气量为8.8 ml／kg（8.0-12）,PIP 24 cmH2O （20.4-26.8）, MAP 11.6 cmH2O （9.2-14.2）, PEEP 4.5 cmH2O （3-6）.9.AHRF病人纳入后前3天的液体入量中位值为109 ml.kg-1.d-1（76-175）,前7天110 ml.kg-1.d-1（78-165）；而前3天及7天的平衡量的中位值分别为23ml.kg-1.d-1（4-51）及22 ml.kg-1.d-1（4-49）。病死病人的7天平衡量高于存活病人（31.2 ml.kg-1.d-1 vs 23.8 ml.kgl.d-1,P=0.032）。10.461例AHRF病人中277例接受了激素治疗,平均使用激素时间5天,20%（56／277）的病人使用7天以上。激素治疗与无激素治疗病人的病死率（45%vs 36.4%,P=0.063）及PICU住院时间（中位值均为8天）无显著性差异。所有461例病人中只有5例接受了iNO治疗。11. AHRF病死风险因素分析发现,脓毒症原发、病例入选时肝功能、肾功能、神经中枢系统功能障碍等因素是AHRF病死的独立风险因素。纳入后PaO2／FiO2持续低于200 mmHg达3天以上病死风险明显增高。12.本次研究共诊断ALI 348例,其中306例（88%）符合ARDS的诊断标准。ARDS病例数占PICU总危重病例数的2.7%（306／11 521）。ARDS病人的年龄中位值为13.5月（4-49.8）,0-1岁年龄组病人占62%（190／306）,0-5岁占80%（245／306）。ARDS的首要原发病仍然是肺炎,比例高达71%,其次是脓毒症（17%）。不过,脓毒症病人ARDS的发生率要高于肺炎。ALI及ARDS的住院病死率分别为42.2%和44.8%。ARDS病死病人纳入后中位生存时间为57.6小时（19-186）。ARDS病人的机械通气比例为87%（266／306）,通气压力普遍较低,PEEP中位值在5 cmH2O以下,PIP中位值24 cmH2O,MAP中位值11 cmH2O；潮气量为9.8 ml／kg（7.3-10.5）。ARDS的总费用占PICU危重病例总费用的7.8%,平均费用是PICU平均水平的3倍左右,约为同时期城镇居民收入的1.5倍及农村居民收入4倍左右。13.本次研究26家PICU收治病人中危重病例比例中位值为78.5%（46-90）,低于40%的有4家单位。AHRF纳入病例数、AHRF与危重病人的比例及AHRF的病死率各家单位之间存在很大的变异。将纳入病例数小于11例的9家单位去掉之后,其余19家单位AHRF病死率的变异率明显缩小。发达地区医院AHRF （38%）及ARDS （41%）病死率稍低于欠发达地区医院（46%,49%）,但差异无统计学意义。不同地区医院纳入病人的呼吸支持及液体管理状况无明显差异。结论1. AHRF是PICU中一个高病死率高疾病负担的危重症。病人主要集中在0-5岁年龄段,其原发病构成与6-15岁病人有所不同。纳入后的前3天是AHRF治疗的关键期。2. AHRF病死的主要原因是MODS。脓毒症原发、肝、肾、中枢神经系统功能障碍是病死的独立风险因素。PaO2／FiO2比值持续低于200 mmHg达3天以上提示不良预后。3.有66%的AHRF病例及88%的ALI病例可发展成为ARDS。ARDS病死率较前有明显下降,但病人的呼吸支持治疗状况无明显变化。4.协作单位对ARDS的认识有了提高,对协作方案执行的一致性及依从性仍有待提高。通过本研究,对我国PICU中小儿AHRF有了一个全面的了解,为进一步的临床干预研究打下了基础。
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