论文摘要
目的:探索玻璃体内注射型缓释亚微球制剂用于防治增殖性玻璃体视网膜病变。增殖性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy,PVR）是一种难治性致盲性眼病,由于其发生发展过程的复杂性,给PVR的防治增加了很大难度,临床上常用的治疗手段为手术复位,但仍约有1/3的病例术后复发。研究表明,玻璃体内灌注或注射苦参碱对PVR的发生发展具有明显抑制作用。但由于游离药物生物半衰期短,如要保持有效的血药浓度需频繁注射;理想的给药方式是在玻璃体内植入长效缓释的苦参碱给药系统,既降低药物在眼内的毒性,又可延长治疗时间。本文以苦参碱为模型药物,以生物降解材料聚乳酸（Poly-L-lactide,PLLA）为载体,制成可玻璃体内注射使用的苦参碱聚乳酸缓释亚微球,以提高药物的生物利用度,降低药物的毒副作用,为其进一步的临床应用打下了理论基础。方法:在文献和预实验的基础上,确定以PLLA为载体,采用有机相分散-溶剂扩散法制备苦参碱聚乳酸亚微球。通过对制备工艺、处方等进行单因素考察,确定制备的基本工艺,并使用星点设计-效应面优化法进行优化。以载药量、包封率、粒径和多分散系数为评价指标,确定制备苦参碱聚乳酸亚微球的最佳工艺条件,并对结果进行预测。对优化处方所得苦参碱聚乳酸亚微球的性质进行考察。采用扫描电镜观察亚微球在干燥状态下的外观形态;粒径分析仪测定亚微球的粒径及其分布;差示扫描量热分析法（DSC）验证亚微球是否形成;恒温震荡法考察亚微球体外释药特性,按各经典释药模型进行拟合,根据拟合结果和体外亚微球降解实验初步探讨亚微球的释药机理;考察高温、高湿和强光照射等因素对亚微球稳定性的影响;在25±2℃、相对湿度60%条件下,密封放置6个月,考察亚微球的长期稳定性。考察60Co辐射灭菌法对亚微球性质有无影响。以家兔为实验动物,随机分成两组,分别向兔眼玻璃体内单剂量注射苦参碱溶液和苦参碱亚微球混悬液,定时剥离眼球,分离玻璃体、虹膜、巩膜、视网膜和脉络膜,采用高效液相法测定组织中苦参碱浓度,进行苦参碱聚乳酸亚微球在眼内组织分布及药物动力学研究。采用非房室模型分析方法,苦参碱的最大浓度（CBmax）和达峰时间（TBmax）取实测值,利用梯形法计算药时曲线下面积（AUC0-∞）,并计算平均滞留时间（MRT）和相对生物利用度。结果:通过单因素考察和星点设计实验,筛选出苦参碱聚乳酸亚微球的最佳制备工艺和处方,在各影响因素中,内相PLLA浓度、理论载药量和外相明胶浓度对亚微球各指标有最显著影响。按优化处方和工艺制备的苦参碱聚乳酸亚微球呈圆球形,表面光滑,大小均匀,分散状态良好。对制备的三批亚微球进行考察,结果表明该制备工艺稳定,重现性良好,其载药量、包封率、平均粒径和PD分别为6.526%、50.2%、699.2nm和0.005,与预测值偏差较小,表明所建立的模型预测性良好。DSC分析表明药物是以非结晶形式分散于载体材料中,亚微球形成;体外释放实验表明亚微球30d累计释放率达80.66%,并能够进一步释放药物,满足长效缓释的要求;释放机理研究表明:苦参碱聚乳酸亚微球体外释放曲线符合Higuchi模型,药物通过骨架孔隙扩散释药。初步稳定性实验:影响因素实验结果发现,在40℃及强光4500±500lx条件下,亚微球的性状、含药量及释放度均无显著性变化;在相对湿度90%±5%和75%±5%的条件下,吸湿增重均大于5%;长期试验于25±2℃/RH60%放置6个月,取样考察其性状、含药量及释放度,结果无显著性变化。灭菌实验表明以剂量为12kGy的γ射线照射,灭菌前后其性状、含药量及释放度均无显著性变化。兔眼组织分布及药动学研究:苦参碱溶液组中,药物在各组织中的峰浓度较高,维持时间较短。在玻璃体内1h时达峰,12h后低于检测限,其它组织中情况类似,说明苦参碱原药在眼内代谢较快,生物半衰期短,且药物峰浓度较高,易引起视网膜毒性;亚微球组中,药物在各组织中的浓度均较低,但维持时间较长。在玻璃体内1d时药物达峰,25d时仍然能够检测到,其它组织中情况类似,说明苦参碱聚乳酸亚微球在眼内组织中滞留时间较长。结论:以上各项体内外实验证明聚乳酸亚微球制剂明显延长了苦参碱在玻璃体内的滞留时间,显著提高了生物利用度,且该制剂制备简单、质量可控,因此展现出良好的眼部应用前景。
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