药物取代基参数的构建及应用

论文摘要

分子结构表征（MSC）是药物分子设计与药效评价中不可缺少的重要内容及关键前提,分子结构描述子能否反映药物分子与其活性相关的结构信息,决定了定量构效关系（QSAR）研究的成败。化合物的药效是药物与受体间相互作用的结果,这些作用主要包括电性、立体和疏水作用。对于具有相同母体结构的同源药物,由于取代基效应的不同,会使药物分子在电性、立体和疏水等方面发生变化,从而影响其活性大小。因此,以母体化合物为参考,研究分子中取代基的作用,毋疑对QSAR研究具有重要意义。文中通过对取代基的各种性质及作用的考察,构建了对取代基进行描述的取代基描述子,包括:（1）取代基物化参数（SPCP）描述子:该描述子源于各种经典物化性质参数,反映了取代基在电子、立体和疏水等效应方面对药物分子的贡献情况,具有物化意义明确、信息量大和结果更易解释等特点。（2）取代基表面势能作用场（SSPF）参数:该参数是利用选择的8类虚拟原子探针,用Monte Carlo法对取代基表面的静电、立体和疏水势能作用场进行随机采样分析计算而得,它们反映了取代基在静电、立体和疏水等势能场方面对分子整体的贡献。（3）考虑到在肽类化合物中氨基酸的地位和作用,又将研究工作扩展到对肽类结构的表征,提出了全新的氨基酸侧链表面势能作用场（ASSPF）参数。用取代基物化参数分别对苯基吲哚类、取代苯硫基HEPT类、环尿素类、取代苯乙胺类、二芳基咪唑类、苯甲酸类等化合物进行了结构表征和QSAR研究。对训练样本集通过逐步回归筛选变量,所建MLR方程的R2分别为0.900、0.904、0.853、0.960、0.940（0.779）和0.926,留一法交互检验R2cv分别为0.662、0.8487、0.7233、0.901、0.9140（0.6515）和0.8477;用预测集样本作外部预测,所得Q2ext分别为0.8974、0.9294、0.7617、0.7653、0.8036（0.7121）和0.8866。研究结果显示:苯基吲哚类化合物结构中吲哚环N原子上取代基立体效应强有利于活性提高,而吲哚环N和3号C原子上取代基电性强、苯基环4位有羟基取代等均对活性不利;影响HEPT类化合物活性的主要因素是嘧啶环5位X取代基,其电性及疏水性参数值越小,阻抑能力越强;环尿素类化合物结构中苯环邻位立体、间位疏水、对位疏水及立体因素对该类药物抗HIV活性产生阻抑作用;取代苯乙胺类苯环上取代基立体及对位电子效应有利于提高肾上腺素能阻断活性;二芳基咪唑类化合物中咪唑环1位苯环的磺酰基的取代方式为甲基时,化合物对COX-2酶活性降低,但选择性提高;咪唑环2位苯环邻位取代基立体宽度越小、间位取代基的电性及立体宽度大、对位取代基疏水性常数较高有利于化合物活性提高,而对位立体性

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 绪论
• 1.1 定量构效关系研究发展概述
• 1.2 常用定量构效关系方法介绍
• 1.3 定量构效关系的结构参数
• 1.4 本论文整体构想与研究内容
• 2 取代基参数的构建
• 2.1 取代基物化参数
• 2.2 取代基表面势能作用场参数
• 2.3 氨基酸侧链表面势能作用场参数
• 3 定量构效关系建模方法与技术
• 3.1 多元线性回归
• 3.2 逐步回归
• 3.3 偏最小二乘回归
• 3.4 遗传算法
• 3.5 人工神经网络
• 3.6 定量构效关系模型评价与验证
• 4 取代基物化参数及其应用
• 4.1 苯基吲哚类雌激素药物活性估计与预测
• 4.2 取代苯硫基HEPT 类HIV-1 逆转录酶抑制剂活性估计与预测
• 4.3 环尿素类抗HIV 药物活性估计与预测
• 4.4 取代苯乙胺类肾上腺素能阻断剂活性估计与预测
• 4.5 二芳基咪唑类环氧酶阻抑剂活性与选择性估计与预测
• 4.6 苯甲酸类化合物酸性估计与预测
• 4.7 小结
• 5 取代基表面势能作用场参数及其应用
• 5.1 苯基吲哚类雌激素药物活性估计与预测
• 5.2 取代苯乙胺类肾上腺素能阻断剂活性估计与预测
• 5.3 苯甲酸类化合物酸性估计与预测
• 5.4 取代苯硫基HEPT 类抗艾滋病药物活性估计与预测
• 5.5 N-取代烃基HEPT 类抗爱滋病药物活性估计与预测
• 5.6 小结
• 6 氨基酸侧链表面势能作用场参数在肽研究中应用
• 6.1 血管紧张素转化酶抑制剂生物活性估计与预测
• 6.2 苦味二肽生物活性估计与预测
• 6.3 血管舒缓激肽促进剂生物活性估计与预测
• 6.4 后叶催产素类似物生物活性估计与预测
• 6.5 抗菌18 肽生物活性估计与预测
• 6.6 小结
• 7 结论与展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录
• A.作者在攻读博士学位期间发表的论文及相关工作
• B.势能作用场计算涉及的相关参数