段彦盛1牛文辉1李兵1张剑峰2何祥一1(通讯作者)陈丽3
（1兰州大学口腔医学院甘肃兰州730000）
（2甘肃省中医院口腔科甘肃兰州730050）
（3甘肃省兰州市城关区靖原路社区卫生服务中心730000）
【摘要】目的对佛手溃疡颗粒治疗复发性阿弗他溃疡（RAU）的疗效进行临床有效性和安全性观察。方法RAU患者90例，随机分为治疗组(佛手溃疡颗粒)，对照组(盐酸左旋咪唑片)，和空白对照组(淀粉片剂安慰剂)。连续治疗7天，每天记录溃疡面积大小，溃疡数目多少以及溃疡面疼痛情况。随访一年，每个月记录和观察三组溃疡的复发次数。结果治疗组比对照组和空白对照组，治疗7天后，溃疡面积、溃疡数目以及溃疡疼痛均有改善(P﹤0.05)。1年的随访，治疗组溃疡复发率减小，优于对照组和空白对照组(P﹤0.01)。结论佛手溃疡颗粒治疗RAU，可有效地加速溃疡愈合，减小溃疡面积，减轻疼痛，降低复发率。
【关键词】中医药疗法佛手溃疡颗粒复发性阿弗他溃疡
【中图分类号】R243【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）22-0091-02
复发性阿弗他溃疡（RecurrentAphthousUlcer，RAU）,又称复发性口腔溃疡（RecurrentOralUlcer，ROU）是周期性反复发作于口腔黏膜的单个或多个溃疡，具有自限性，以孤立的椭圆形或圆形为特征的口腔疾病，发病频率高达5%-25%[1]。目前临床上常采用Lehner，s分类法将RAU分为三型，即轻型阿弗他溃疡（MinorAphthousUlcer，MiRAU），重型阿弗他溃疡（MajorAphthousUlcer，MaRAU）和疱疹样阿弗他溃疡（HerpetiformUlcers，HU）。其中MiRAU最常见，占70%-87%[2]，溃疡直径2-4mm，病程一般长达7-14天，溃疡个数1-5个不等。MaRAU溃疡直径10-30mm，病程长达20至30天。HU溃疡直径小于2mm，数目多达数十个，病程一般长达10-14天。RAU一般好发于舌，口底，颊，唇，腭和口咽黏膜，疼痛剧烈，严重影响说话和进食[3]。
RAU发病机制仍然不明确，常见的诱因有免疫功能失调，精神紧张，局部创伤，激素水平改变，微量元素缺乏（如铁，锌，钙和维生素B12），细菌和病毒感染等[4]。RAU治疗包括局部治疗和全身治疗，只能缓解症状,长期效果欠佳[5-8]。学界对RAU患者的治疗主要以减少复发次数，延长间歇期，减轻疼痛，促进愈合为主要目标。中医药也做了非常有益的探索[9-11]。
中医学认为RAU是由于素体虚弱，情志不遂，外感六淫之邪致使肝失条达、脾失健运、肝郁气滞，郁热化火、虚火上炎熏蒸于口而患病。根据四诊八纲对RAU进行辨证施治，脾胃伏火型宜清热泻火、凉血通便。心火上炎型宜清心降火、凉血利尿。肝郁蕴热型宜清肝泻火、理气凉血。阴虚火旺型宜滋阴清热。脾虚湿困型宜健脾化湿。气血两虚型宜气血双补。佛手溃疡颗粒具有清热、滋阴、活血化瘀功效，通过对机体免疫的双向调节作用，起到调理机体、标本兼治的效果[12]。
本文就佛手溃疡颗粒治疗RAU进行研究，观察记录溃疡面积，溃疡疼痛，溃疡复发率的变化，探讨佛手溃疡颗粒治疗RAU的效果。
1材料与方法
1.1病例选择
选择在2009年1月到2010年3月在甘肃省中医院口腔科确诊的280名RAU患者，随机选取90例。本研究经甘肃省中医院伦理委员会批准。
患者纳入标准为年龄15～63岁，性别不限；能签署知情同意书，愿意服从治疗方案，在指定的时间地点接受治疗和随访评估；RAU病史大于一年，每月发作1次以上，RAU就诊前未做任何治疗；无药物过敏史；无系统性疾病；无精神疾病，有自主判断能力。排除标准为药物过敏史者；有口腔局部用药者；全身使用免疫调节剂和抗生素者；智力或精神障碍，自身判断疼痛强度困难者。
1.2患者分组和治疗
90例RAU患者随机分为治疗组（31例,男16例，女15例，平均年龄29.41岁），使用佛手溃疡颗粒（成分为佛手、当归、川芎、知母、公英、山栀、黄柏、淡豆豉、肉桂、升麻、生甘草、黄芪、沙参和麦冬等，由甘肃省中医院制剂室生产），每次5g，每日2次,温开水冲服，服药期间忌食辛辣刺激食物；对照组（29例,男14例，女15例，平均年龄27.3岁），用盐酸左旋咪唑片(山东仁和堂药业有限公司，国药准字H37020819)，25mg每片，每次50-75mg，每日3次，口服。空白对照组（30例,其中男16例，女14例，平均年龄28.0岁），用淀粉片剂安慰剂。一次2片，每日3次口服。所有患者连服7天为一疗程。
1.3研究方法
所有患者连续治疗7天，每天记录溃疡面积大小，溃疡数目变化以及溃疡面疼痛变化结果。溃疡疼痛变化采用视觉类比量表(VisualAnalogScale,VAS)，记录溃疡每天的疼痛分值。停药后随访，每月一次，连续一年。随访方式为电话随访或家访，记录三组患者的溃疡复发次数及复发间隔的时间。用药期间，常规检查血常规和肝功，观察不良反应。
1.4统计学方法
使用SPSS16.0软件包处理数据，对各组间差别和样本率之间差异采用χ2检验，均数的比较使用t检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1溃疡面积变化
治疗组治疗MaRAU7天后溃疡面积大小直径减小26.3±1.3mm，对照组减小19.1±0.9mm，空白对照组减小12.7±0.5mm。三组比较，治疗组溃疡面积减小大于对照组和空白对照组溃疡（P<0.05）。
2.2溃疡数目变化
治疗7天后，治疗组MiRAU溃疡数目减小3.8±1.3个；HU减小7.3±0.7个。对照组MiRAU减小1.3±1.7个，HU减小3.6±0.6个。空白对照组治疗MiRAU减小0.6.±0.3个，HU减小1.2±1.1个。三组比较，治疗组溃疡数目减小比对照组和空白对照组多（P<0.05）。
2.3溃疡疼痛变化(VAS)（表1）
治疗组治疗MiRAU7天后溃疡VAS减小7.8±1.2，HU减小7.3±0.8。对照组MiRAU减小6.8±0.7；MaRAU减小5.7±2.2,HU减小5.9±0.7。空白对照组治疗MiRAU减小4.1±1.2；MaRAU减小3.2±1.3。三组比较，治疗组治疗MiRAU,MaRAU和HU7天后比对照组和空白对照组溃疡VAS减小（P<0.05）。
2.41-12个月RAU的复发（表2）
治疗组1年后复发7例，复发率22.58%；对照组1年后复发14例，复发率48.28%；空白对照组1年后复发24例，复发率73.33%。治疗组比对照组和空白对照组溃疡复发率低（P<0.01）。
治疗组中男性RAU一年复发率25％,女性一年复发率20％,男性高于女性,差别有统计学意义(P<0.01)。对照组中男性RAU一年复发率42.86％,女性一年复发率53.33％,男性高于女性,差别有统计学意义(P<0.01)。空白对照组中男性RAU一年复发率75％,女性一年复发率71.43％,男性高于女性,差别有统计学意义(P<0.05)。
3讨论
RAU是常见的口腔黏膜疾病，由于目前病因尚不明确，因而治疗方法虽多，但都不理想。临床上一般采用局部治疗或全身药物治疗，只能缓解症状,长期效果欠佳[13-14]。本研究使用佛手溃疡颗粒治疗RAU，此中药携带方便，价格低廉，便于推广。
经佛手溃疡颗粒治疗RAU后，治疗组溃疡面积减小和溃疡数目减少方面均优于对照组和空白对照组（P<0.05）。佛手溃疡颗粒治疗RAU有效，与组成药物中多种成分协同作用有关。《本草纲目》记载,佛手能舒肝理气；当归、川芎能活血化瘀；栀子、黄柏清热凉血；生甘草、知母、沙参和麦冬均能清热泻火,生津润燥；蒲公英有清热解毒、消肿散结作用；淡豆豉解肌发表；宣郁除烦；肉桂引火归源，散寒止痛；升麻清热解毒，升举阳气。其有效成分可以调节免疫，抑制细菌和病毒感染，补充微量元素，缓解溃疡疼痛，促进溃疡面的愈合，从而降低RAU的复发率。
现代药理学证明，佛手溃疡颗粒中川芎含有阿魏酸，可以促进血小板的解聚，具有镇痛、抗炎、调节免疫功能等作用，可以加速溃疡面愈合和缩短治疗时间。Barile等在RAU患者中分离出链球菌L型细菌[15],知母中的甾体皂苷,可通过抑制p38丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径阻断细胞炎症因子NF-KB，可以有效抑制链球菌[16]。有学者发现单纯疱疹病毒和HHV-6在RAU患者中检出率高[17]，推测认为RAU与病毒感染相关。栀子中有二萜类(西红花苷类)化合物，能抑制单纯疱疹病毒的复制[18],这说明栀子可抑制病毒，加快溃疡面的愈合，减少溃疡数目。
MiRAU,MaRAU和HU治疗7天后，治疗组比对照组和空白对照组溃疡VAS值低（P<0.05）。有学者推测，RAU与钙及维生素B12缺乏有关[19]。蒲公英中富含维生素B12，维生素C和钙等微量元素[20]，能有效补充RAU患者的微量元素；蒲公英同时具有抗炎、抗氧化、抑菌、提高免疫力等作用[21]，可以促进溃疡愈合时间。豆豉含有营养物质、多种维生素等成分，能有效补充维生素及营养物质的缺乏[22]。川芎和当归均富含藁本内酯(ligustilide)，能促进溃疡面愈合[23]。药理学的研究表明，肉桂挥发油有镇痛抗菌、促进溃疡愈合的作用，可以降低溃疡面积和溃疡疼痛缓解[24]。
有研究发现，RAU的病因与依赖活化Th1型细胞介导免疫改变有密切关系[25]，佛手挥发油D-柠檬烯与2-蒈烯具有提高免疫力，能抗菌、抗病毒作用；黄芪中的黄芪多糖有免疫调节作用，可通过对细胞因子等的调节而实现机体抗病能力;升麻中的三萜类化合物具有抗菌、抗病毒和免疫调节等作用[26-28]。由此，佛手溃疡颗粒治疗组比对照组溃疡复发率低(P<0.05)。RAU在治疗一年后男性复发率高于女性(P<0.01)，性别差异显著。可能与男性口腔自我保健意识较女性薄弱，吸烟人数较女性多有关。
RAU在治疗过程中，三组均未发现明显不良反应。只有2个受试者出现轻微的恶心，3个受试者有胃肠道不适，可能与个体敏感或中药的刺激性的气味有关。佛手溃疡颗粒治疗RAU有效，但尚需进一步进行大样本的和长期的临床疗效观察。
参考文献
[1]袁瑾，钟华,姚宗仁,等.野生植物蒲公英营养成分的研究[J].氨基酸和生物资源,2006,28(2),22-23.
[2]修锐,金华.中药蒲公英的药理作用[J].国外医药:植物药分册,2008,23(1):11-12.
[3]王卫东,孙月娥.豆豉纤溶酶生产菌发酵液营养和活性成分分析[J].现代食品科技,2006,2(2):58-60.
[4]冯敬骞,杨义芳.当归、川芎及其药对的超临界提取物的GC-MS成分分析[J].中国医药工业杂志,2009,40(10):754-757.
[5]安福丽,张仲,相聪坤,等.肉桂挥发油成分分析及其血小板聚集抑制作用研究[J].药物研究,2009,18(22):25-27.
[6]Jurgens,KufferR,ScullyC,etal.Mucosaldiseaseseries.Recurrentaphthousstomatitis[J].OralDis,2006,12(1):1-21.
[7]岳辉.黄芪多糖药理作用的研究进展[J].牡丹江医学院学报,2011,32(1):60-62.
[8]EdrisAE.Pharmaceuticalandtherapeuticpotentialsofessentialoilsandtheirinpidualvolatileconstituents:areview[J].PhytotherResearch,2007,21(4):308-323.
[28]田泽,肖培根,闻杰,等.天然环菠萝蜜烷三萜化合物生物活性研究进展[J].中国中药杂志,2006,31(8):625-629.
基金资助项目名称及项目号：甘肃省兰州市科技发展计划项目(项目编号:2009-1-71)
表1.RAU治疗7天后视觉类比量表(VAS)变化
注：MiRAU轻型复发性阿弗他溃疡，MaRAU重型复发性阿弗他溃疡，HU疱疹样
复发性阿弗他溃疡
Table1.Thechangesofvisualanalogscale(VAS)afterRAUtreatment7dayslater
Note:MiRAU,MinorRecurrentAphthousUlcer;MaRAU，MajorAphthousUlcer;
HU,HerpetiformUlcers