论文摘要
口服给药是临床最常用的给药方式。中药活性成分的体内过程特征、机制及影响因素研究是给药途径、剂型设计及工艺优化研究的重要内容,其中活性成分的体内吸收、代谢是影响中药制剂生物利用度的关键环节,研究揭示中药活性组分的吸收、代谢机理,了解影响吸收、代谢的因素,明确吸收过程中转运体及代谢过程中酶的作用、作用机制与作用程度,以及中药多种活性组分在吸收、代谢过程中的相互作用,有利于揭示中药制剂特点及组方合理性。本课题以双黄连口服液为研究对象,通过生物药剂学和药动学手段研究主要活性成分的吸收、代谢过程,以及吸收、代谢过程中组分间的相互作用,为该制剂的剂型选择、处方筛选、工艺优化、质量评价和临床合理应用提供依据,从吸收、代谢角度揭示组方的科学性。双黄连口服液具有广谱抗菌,抗病毒及增强机体免疫功能及解热消炎等作用,本文以其中药理活性显著的成分-连翘酯苷A为研究对象,建立适用于双黄连中连翘酯苷A吸收、代谢研究的大鼠原位灌注模型、整体动物实验模型以及体外肝微粒体模型,系统地研究了双黄连中主要活性成分连翘酯苷A的吸收、代谢机制及其影响因素。从吸收、代谢角度阐明双黄连口服液中主要活性成分连翘酯苷A生物利用度高于连翘提取液中连翘酯苷A生物利用度的原因。体内药动学模型表明,大鼠灌胃给药不同的组方配伍,LC-MS测定血浆中连翘酯苷A的浓度,经DAS 1.0程序处理数据,考察不同药材配伍对连翘酯苷A体内生物利用度的影响。结果表明,连翘酯苷A的AUC、Cmax等大小顺序为连翘提取液<连翘+金银花提取液、连翘+黄芩提取液<双黄连。说明双黄连口服液中组方配伍改变了连翘酯苷A的ADME,提高了双黄连口服液中连翘酯苷A的生物利用度。大鼠原位胃灌注模型表明,连翘酯苷A在胃内单位时间百分吸收转化率较差,小于10%,无自身浓度抑制作用,连翘酯苷A可能以被动扩散方式进入体循环。双黄连中组方配伍对连翘酯苷A胃吸收无显著性影响,均小于10%。大鼠原位肠灌注模型表明,不同浓度的连翘酯苷A在大鼠肠道吸收无显著性差异（P>0.05）；其在十二指肠、空肠、回肠、结肠段的吸收未发生明显变化。由此推测在实验浓度范围内,连翘酯苷A在大鼠肠道内的吸收方式可能为被动扩散,且无特定的吸收部位。在大鼠肠循环液中加入4μg·mL-1环孢素、50μmol.L-1咪达唑仑后,循环液中连翘酯苷A的剩余药量分别为466.16μg和463.43μg,与对照组相比均有不同程度的增加,呈显著性差异（P<0.05）,且随着环孢素、咪达哗仑浓度的增加,循环液中的剩余药量呈增加趋势；加入50μmol·L-1地高辛、10μg·mL-1EDTA后,循环液中连翘酯苷A的剩余药量分别为325.11μg和369.89μg,与对照组相比均有不同程度的降低,呈显著性差异（P<0.05）,且随着地高辛、EDTA浓度的增加,循环液中的剩余药量呈降低趋势；而不同浓度的甘露醇对循环液中连翘酯苷A的剩余药量几乎无影响。由此推断,连翘酯苷A在大鼠肠道的吸收以被动扩散为主,同时存在细胞旁路转运,且P-gp及CYP3A4酶的底物对连翘酯苷A的吸收呈剂量依赖性的影响。连翘酯苷A单位时间百分吸收转化率分别为双黄连<连翘+黄芩提取液、连翘+金银花提取液<连翘提取液,且连翘提取液中连翘酯苷A吸收与其他配伍相比有显著性差异（P<0.05）。不同浓度黄芩苷、黄芩素、绿原酸对连翘酯苷A肠吸收影响表明黄芩苷、黄芩素、绿原酸配伍大大降低连翘酯苷A表观吸收,且具显著性差异（P<0.05）。体外肝微粒体模型表明,连翘酯苷A可能为CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2. UGT1A6、UGT1A3、UGT1A1和UGT1A9的共同底物；绿原酸可能为CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、UGT1A6、UGT1A3和UGT1A1的共同底物;黄芩苷可能为CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、UGT1A9、UGT1A1和UGT1A3的共同底物；黄芩素可能为CYP3A4、CYP2E1和UGT1A6的共同底物。在体外肝微粒体代谢实验中,其剩余药量为双黄连>黄芩+连翘、金银花+连翘>连翘。因此双黄连口服液中绿原酸作用于CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、UGT1A6、UGT1A3和UGT1A1、黄芩苷作用于CYP3A4、CYP1A2、UGT1A9、UGT1A1和UGT1A3、黄芩素作用于CYP3A4和UGT1A6对连翘酯苷A代谢起抑制作用,从而使双黄连口服液中连翘酯苷A生物利用度大于连翘提取液中连翘酯苷A生物利用度。本文以多角度、多生物模型研究双黄连口服液中主要活性成分连翘酯苷A的吸收与代谢机理及其影响因素,以及吸收、代谢过程中其他组分的相互作用,从吸收、代谢角度阐明了双黄连口服液中连翘酯苷A生物利用度高于连翘提取液中连翘酯苷A生物利用度的原因,从生物药剂学角度阐明了双黄连口服液组方合理性。本课题的研究丰富了中药生物药剂学和药物动力学的研究内容,为双黄连口服液二次开发提供了新的思路与方法。
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