茴拉西坦亚微乳剂的研究

论文摘要

茴拉西坦（aniracetam）是脑功能改善和代谢增强药,临床用于治疗老年性痴呆、脑血管病后的智力和记忆减退、精神行为障碍等,疗效确切。但存在口服首过效应大,生物利用度低的缺点。本文制备了茴拉西坦静脉注射亚微乳,旨在提高茴拉西坦的生物利用度,提供安全有效、不良反应小的注射新剂型。建立了茴拉西坦的高效液相色谱体外分析方法,用于茴拉西坦原料药理化性质的研究和茴拉西坦亚微乳的体外质量评价。方法学验证表明,该方法专属性强,精密度好,回收率高。测定了茴拉西坦在水、不同pH介质和注射用油中的溶解度以及在正辛醇—水系统中的表观油/水分配系数,结果表明茴拉西坦在油中溶解度较大,有较好的脂溶性。原料药的稳定性实验表明,茴拉西坦在高温、高湿、强光条件下稳定性良好。在单因素考察基础上,以外观、粒径和离心稳定常数为综合评价指标,用正交试验法优化处方。处方为:中链油125 g·L-1,大豆磷脂和pluronic F68总量30 g·L-1,大豆磷脂和pluronic F68比例为1∶4,油酸2 g·L-1,甘油25 g·L-1,茴拉西坦1.5 g·L-1。对初乳制备方法、终乳制备方法、pH值的调节及灭菌方法等工艺因素进行了考察,确定采用组织捣碎-高压均质工艺制备茴拉西坦亚微乳。对所得茴拉西坦亚微乳的理化性质和稳定性进行研究。粒径为149±21 nm,Zeta电位为-30.8 mv,pH值为5.86,茴拉西坦含量为99.2%。建立了包封率的测定方法,用葡聚糖凝胶柱分离,包封率结果为76.6%。进行了影响因素、加速稳定性、长期稳定性试验,结果得出,茴拉西坦亚微乳长期贮存的条件是低温避光放置。考察了茴拉西坦亚微乳剂冷冻干燥的处方和工艺。在对冻干保护剂的保护效果考察后,选用8%的甘露醇和2%的乳糖作为冻干保护剂。冻干工艺为:-75℃快速预冻10 h,-35℃保持1h,升温至-25℃干燥14h,再于10℃干燥4 h。初步考察了冻干乳剂的理化性质,与冻干前比较,pH值和Zeta电位无明显变化,平均粒径增大,分布变宽。建立了大鼠生物样品中茴拉西坦的HPLC含量测定方法,采用C18柱,以甲醇-水系统作为流动相,对羟基苯甲酸乙酯为内标,方法学验证表明,专属性高,精密度和回收率良好。考察了大鼠尾静脉注射茴拉西坦亚微乳剂和茴拉西坦溶液剂后的体内分布情况,结果表明,两组分布特征不同,茴拉西坦亚微乳剂在大鼠体内的血药浓度和各组织中药物浓度均高于溶液组,血药浓度提高明显,在心、脑组织中也有较高的浓度,有一定的靶向作用。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 茴拉西坦亚微乳剂的处方前研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 茴拉西坦体外分析方法的建立
• 2.1.1 检测波长的选择
• 2.1.2 色谱条件
• 2.1.3 方法专属性
• 2.1.4 标准曲线的绘制
• 2.1.5 精密度试验
• 2.1.6 回收率试验
• 2.1.7 样品稳定性试验
• 2.1.8 样品含量测定
• 2.2 溶解度的测定
• 2.3 油/水分配系数的测定
• 2.4 药物稳定性试验
• 2.4.1 高温试验
• 2.4.2 强光照射试验
• 2.4.3 高湿度试验
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第二章 茴拉西坦亚微乳剂的处方与工艺研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 茴拉西坦亚微乳剂的质量评价指标
• 2.1.1 乳剂外观
• 2.1.2 乳滴粒径及其分布
• 2.1.3 动电电位（ζ电位）
• 2.1.4 离心稳定性
• 2.1.5 药物含量变化
• 2.2 初乳制备方法的考察
• 2.2.1 磷脂的加入方式
• 2.2.2 乳化温度
• 2.2.3 搅拌速度和时间
• 2.3 终乳制备方法的选择
• 2.3.1 超声波乳化法工艺
• 2.3.2 高压乳匀法工艺
• 2.4 处方的筛选
• 2.4.1 油的种类与用量
• 2.4.2 乳化剂的总量与比例
• 2.4.3 稳定剂的选择与用量
• 2.4.4 等渗调节剂的选择
• 2.5 处方的优化
• 2.6 工艺优化
• 2.6.1 均质条件的确定
• 2.6.2 pH值及加热对乳剂稳定性的影响
• 2.6.3 灭菌方法的确定
• 2.7 处方和工艺的确定
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第三章 茴拉西坦亚微乳剂的理化性质和稳定性研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 外观
• 2.2 粒径大小和分布
• 2.3 动电电位（ζ电位）
• 2.4 pH值
• 2.5 茴拉西坦含量
• 2.6 包封率的测定
• 2.6.1 葡聚糖凝胶柱性能考察
• 2.6.2 茴拉西坦亚微乳包封率的测定
• 2.7 茴拉西坦亚微乳的稳定性考察
• 2.7.1 高温和强光照射试验
• 2.7.2 加速稳定性试验
• 2.7.3 长期稳定性试验
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第四章 茴拉西坦亚微乳剂冷冻干燥的初步研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 冻干工艺考察
• 2.1.1 预冻温度的考察
• 2.1.2 预冻速度的考察
• 2.1.3 预冻时间的考察
• 2.1.4 干燥条件的考察
• 2.2 处方筛选
• 2.2.1 冻干保护剂的初步筛选
• 2.2.2 冻干保护剂加入方式的选择
• 2.2.3 冻干保护剂单用的考察
• 2.2.4 冻干保护剂合用的考察及用量确定
• 2.3 处方和工艺的确定
• 2.4 冻干乳剂的理化性质初步考察
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第五章 茴拉西坦亚微乳剂在大鼠体内分布的研究
• 1 仪器、材料与动物
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 1.3 动物
• 2 方法与结果
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.1.1 色谱条件
• 2.1.2 标准溶液和内标溶液的配制
• 2.1.3 样品的处理
• 2.1.4 分析方法的专属性
• 2.1.5 标准曲线的绘制
• 2.1.6 精密度考察
• 2.1.7 回收率的测定
• 2.2 大鼠体内分布实验
• 2.2.1 茴拉西坦注射剂的配制
• 2.2.2 给药方案及样品采集
• 2.2.3 样品测定结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢