药物酶促方法衍生化与光学纯药物及高分子前药的制备

论文摘要

酶促合成方法具有选择性高、反应条件温和等优点,使其在药物及其衍生物的合成中已受到越来越多的关注,具有很好的应用前景。本论文发展了非水介质中酶促选择性合成核苷类药物、非甾体抗炎药等药物衍生物的方法。 论文发展了非水介质中含多羟基药物衍生物的酶促选择性合成方法。研究了阿糖胞苷、利巴韦林、肌苷三种核苷类药物和愈创甘油醚一种祛痰药物分别与四种具有不同链长的二酸二乙烯酯（C4,C6,C9,C10）以及八种长链脂肪酸乙烯酯（C8,C10,C12,C14,C16,C18,C18:1,C18:2）的酶促反应,合成了新型的可聚合药物衍生物19种及脂溶性的长链脂肪酸酯衍生物24种。同时考察酶源、反应介质、溶剂含水量、反应时间等各种因素对酶促酰化反应产率和选择性的影响。反应具有条件温和、选择性高、产率好等特点。 论文研究了阿糖胞苷可聚合衍生物的可控制选择性合成。在丙酮中由固定化CAL-B脂肪酶催化的阿糖胞苷与二酸二乙烯酯的反应,选择性地发生在阿糖胞苷糖环的伯羟基位置,并且CAL-B脂肪酶表现出很好的催化活性,反应的产率较高;在吡啶中通过枯草杆菌蛋白酶催化的阿糖胞苷与二酸二乙烯酯的反应,可以得到在嘧啶环氨基和糖环的羟基上发生酰化反应的产物的混合物;化学法制备得到在嘧啶环的氨基上发生酰化的阿糖胞苷乙烯酯衍生物。通过改变溶剂等条件实现了在阿糖胞苷不同位置发生反应的选择性控制。 论文发展了非水介质中含羧基药物衍生物的酶促选择性合成方法。研究三种水溶性较差的非甾体抗炎药酮洛芬、吲哚美辛、依托度酸的乙烯酯分别与不同的糖及糖醇（甘露醇,葡萄糖,甘露糖,半乳糖,乳糖,麦芽糖,蔗糖）的酶促酰化反应,制备一系列水溶性得到较大提高的非甾体抗炎药的含糖衍生物11种;并对酮洛芬含糖衍生物的酶促合成条件、水溶性、体外释放、体内药效等性质作了研究,结果表明6-O-酮洛芬葡萄糖酯的具有很好的水溶性和镇痛解热活性。 论文建立了酶促-化学方法制备酮洛芬光学纯高分子前药以及利巴韦林高分子前药的方法。通过酶促方法制备得到可聚合的S-酮洛芬乙烯酯,利巴韦林乙烯酯,进而通过自由基聚合得到17种酮洛芬高分子前药和利巴韦林高分子前药。产物通过

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 酶促合成方法与药物衍生化
• 1.2 本论文选题目的与研究内容
• 参考文献
• 第二章 酶促方法在药物合成中的研究现状
• 2.1 酶促区域选择性合成各类药物衍生物
• 2.1.1 药物的衍生化原理及酶促方法的意义
• 2.1.2 维生素类药物的酶促合成
• 2.1.3 核苷类药物的酶促合成
• 2.1.4 氨基酸类药物的酶促合成
• 2.1.5 抗生素的酶促合成
• 2.1.6 天然产物衍生物的酶促合成
• 2.2 立体选择性生物催化手性药物中间体的合成
• 2.2.1 概述
• 2.2.2 抗癌药物中间体的立体选择性合成
• 2.2.3 抗高血压药物中间体的立体选择性合成
• 2.2.4 抗病毒药物中间体的立体选择性合成
• 2.2.5 凝血噁烷（thromboxane） AZ拮抗剂
• 2.2.6 抗心律失常药物
• 2.3 2-芳基丙酸非甾体抗炎药的酶促拆分
• 2.3.1 概述
• 2.3.2 非甾体抗炎药的酶促动力学拆分方法
• 2.3.3 提高酶促拆分效果的方法
• 参考文献
• 第三章 可聚合核苷类药物衍生物的选择性酶促合成
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 酶与试剂
• 3.2.2 仪器与方法
• 3.2.3 二酸二乙烯酯酰化试剂的制备
• 3.2.4 可聚合药物乙烯酰的酶促合成
• 3.3 可聚合利巴韦林衍生物的区域选择性酶促合成
• 3.3.1 利巴韦林乙烯酯衍生物结构表征
• 3.3.2 酶促合成利巴韦林衍生物的区域选择性
• 3.3.3 酶促合成利巴韦林衍生物的反应条件优化
• 3.4 可聚合阿糖胞苷衍生物的选择性酶促合成
• 3.4.1 阿糖胞苷衍生物的结构表征
• 3.4.2 酶促合成阿糖胞苷衍生物的选择性
• 3.4.3 阿糖胞苷衍生物合成的选择性调控
• 3.5 可聚合肌苷衍生物的区域选择性酶促合成
• 3.5.1 肌苷衍生物的结构表征
• 3.5.2 酶促合成肌苷衍生物的区域选择性
• 3.6 可聚合愈创甘油醚衍生物的区域选择性酶促合成
• 3.6.1 愈创甘油醚衍生物的结构表征
• 3.6.2 酶促合成愈创甘油醚衍生物的区域选择性
• 3.6.3 酶促合成愈创甘油醚衍生物的反应条件优化
• 3.7 小结
• 参考文献
• 第四章 脂溶性核苷类药物衍生物的酶促合成
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 酶与试剂
• 4.2.2 仪器与方法
• 4.2.3 长链脂肪酸乙烯酯酰化试剂的制备
• 4.2.4 药物长链脂肪酸酯衍生物的酶促合成
• 4.3 脂溶性利巴韦林衍生物的酶促合成
• 4.3.1 利巴韦林脂肪酸酯衍生物结构表征
• 4.3.2 酶促合成利巴韦林衍生物的区域选择性
• 4.3.3 酶促合成利巴韦林衍生物的反应条件优化
• 4.3.4 5'-O-亚油酰利巴韦林的脂溶性研究
• 4.4 脂溶性肌苷衍生物的酶促合成
• 4.4.1 肌苷脂肪酸酯衍生物结构表征
• 4.4.2 酶促合成肌苷衍生物的区域选择性
• 4.4.3 酶促合成肌苷衍生物的反应条件优化
• 4.5 脂溶性愈创甘油醚衍生物的酶促合成
• 4.5.1 愈创甘油醚脂肪酸酯衍生物结构表征
• 4.5.2 愈创甘油醚酯化的区域选择性
• 4.5.3 酶促合成愈创甘油醚衍生物的反应条件优化
• 4.6 小结
• 参考文献
• 第五章 水溶性含糖非甾体抗炎药衍生物的酶促合成
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 酶与试剂
• 5.2.2 仪器与方法
• 5.2.3 非甾体抗炎药乙烯醋的制备
• 5.2.4 非甾体抗炎药含糖衍生物的酶促合成
• 5.2.5 酮洛芬含糖衍生物的水溶性及其药理活性测定
• 5.3 酮洛芬含糖化合物的酶促合成
• 5.3.1 酮洛芬含糖衍生物的结构表征
• 5.3.2 酮洛芬含糖衍生物的选择性
• 5.3.3 酶促合成酮洛芬含糖衍生物的条件优化
• 5.4 酮洛芬含糖衍生物的水溶性及其药理活性研究
• 5.4.1 酮洛芬含糖衍生物的水溶性研究
• 5.4.2 酮洛芬含糖衍生物的体外水解研究
• 5.4.3 6-O-酮洛芬葡萄糖酷的体内镇痛解热活性研究
• 5.5 吲哚美辛含糖化合物的酶促合成
• 5.5.1 吲哚美辛含糖衍生物的结构表征
• 5.5.2 吲哚美辛含糖衍生物的选择性
• 5.5.3 6-O-吲哚美辛葡萄糖酯的水溶性研究
• 5.6 依托度酸含糖化合物的酶促合成
• 5.6.1 依托度酸含糖衍生物的结构表征
• 5.6.2 依托度酸含糖衍生物的选择性
• 5.7 小结
• 参考文献
• 第六章 光学纯酮洛芬乙烯酯及高分子前药的制备
• 6.1 引言
• 6.2 酮洛芬乙烯酯的酶促拆分
• 6.2.1 实验部分
• 6.2.2 酮洛芬乙烯酯酶促拆分的条件优化
• 6.3 酶促选择性合成环糊精为载体的非甾体抗炎药的前药
• 6.3.1 实验部分
• 6.3.2 NSAIDs/β-环糊精共价物的取代度和选择性分析
• 6.4 酮洛芬高分子前药的制备
• 6.4.1 实验部分
• 6.4.2 聚合物的结构表征
• 6.4.3 自由基聚合条件优化
• 6.5 利巴韦林高分子前药的制备
• 6.5.1 实验部分
• 6.5.2 聚合物的结构表征
• 6.6 小结
• 参考文献
• 第七章 总结与展望
• 攻读博士学位期间发表的论文
• 独创性声明
• 学位论文版权使用授权书
• 致谢