论文摘要
GDNF受体RET与信号分子Rap1GAP相互作用及功能的研究神经营养因子及其受体RET在促进神经元生长、存活、分化过程中发挥重要作用。受体RET被配体激活后,募集一系列信号分子,从而进行下游信号转导。最近研究提出,RET受体和其它RTK类受体一样,经过经典的内化途径将受体复合物转运到细胞内传递营养信息,发挥生物学效应。然而,是什么分子机制参与调控此重要过程目前知之甚少。本研究确定了一个新的RET受体结合蛋白Rap1GAP,它是小G蛋白Rap1的GTP酶激活蛋白。免疫共沉淀和免疫荧光化学实验证实,Rap1GAP和RET存在生理结合,此结合受配体刺激后明显增强。使用基因过表达或者基因沉默等正反不同手段改变Rap1GAP在细胞系或者神经元内表达量,证实内源性Rap1GAP蛋白对于GDNF诱导的神经细胞分化效应发挥抑制作用。进一步机制研究发现,Rap1GAP一方面可以抑制GDNF下游的Rap1/ERK途径活化,另一方面,Rap1GAP和RET受体结合后反馈作用于上游受体RET,抑制RET内化转运过程。而构建缺失Rap1GAP催化活性的基因Rap1GAP(N290A),确证Rap1GAP与RET受体结合,抑制RET受体内化以及抑制GDNF下游信号通路,并不依赖其GAP区催化活性。综合上述研究表明,Rap1GAP是GDNF/RET下游重要负性调节因子,Rap1GAP抑制RET受体内化的方式在其负性调控GDNF诱导的细胞分化效应过程中发挥重要作用。这是首次报导的调控RET受体内化的分子。
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